肝纖維化的診斷方法技術

本發明專利技術涉及一種用于鑒定可能在52周內發展為晚期肝纖維化的NAFLD患者的方法。展為晚期肝纖維化的NAFLD患者的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】肝纖維化的診斷方法


[0001]本專利技術涉及一種用于鑒定可能在52周內發展為晚期肝纖維化的NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)患者的方法。

技術介紹

[0002]細胞外基質的異常和過度沉積是所有纖維化疾病(包括肝、肺、腎或心臟纖維化)的標志。受影響器官的范圍、纖維化過程的進行性、受影響的人數眾多以及在疾病危及生命之前沒有癥狀構成了巨大的挑戰。
[0003]當肝臟受損時，形成纖維層，其成為肝臟中的疤痕組織。這種早期損傷階段稱為纖維化。
[0004]存在若干類型的可導致纖維化的肝病。這些包括：
[0005]●
自身免疫性肝炎
[0006]●
膽道梗阻
[0007]●
非酒精性脂肪性肝病，其包括非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
[0008]●
乙型和丙型病毒性肝炎
[0009]●
酒精性肝病
[0010]●
丁型肝炎：這種類型的肝炎也可引起肝硬化。它常見于已經患有乙型肝炎的人。
[0011]●
膽管受損，膽管的功能是排出膽汁：這種病狀的一個實例是原發性膽汁性肝硬化。
[0012]●
影響身體處理鐵和銅能力的病癥：兩個實例是血色素沉著癥和威爾遜氏病(Wilson's disease)。
[0013]●
藥物(對乙酰氨基酚、一些抗生素和一些抗抑郁藥可導致肝硬化)。
[0014]肝纖維化最常見的原因是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，其次是長期過量飲酒導致的酒精性肝病。
[0015]肝損傷范圍可為：
[0016]*微小至輕度損傷
[0017]*輕度至中度損傷(纖維化)
[0018]*中度至重度損傷(纖維化至代償性肝硬化)
[0019]*重度至肝功能衰竭(失代償性肝硬化)
[0020]“肝纖維化”是指在肝活檢的染色(H&E、三色或天狼猩紅染色)切片的顯微鏡檢查時存在纖維狀結締組織。在本專利技術的上下文中，術語“纖維化分期”表示在組織學檢查時肝纖維化的定位和程度，如下：
[0021][0022](Kleiner等人,非酒精性脂肪性肝病肝臟病學的組織學評分系統的設計和驗證(Design and Validation of a Histological Scoring System for Nonalcoholic Fatty Liver Disease Hepatology),2005；41:1313
?
1321)。
[0023]在許多情況下，在肝損傷變得足夠嚴重(肝硬化)之前，幾乎沒有或根本沒有纖維化癥狀，此時患者會出現嚴重疲勞、食欲不振、難以清晰思考、意識模糊、腹部(腹水)和腿部腫脹、皮膚瘙癢和消化道出血等
……
[0024]如果在過多損傷發生之前找到并消除病因，則纖維化引起的輕度肝損傷可以逆轉，但如果疤痕持續很長一段時間，則纖維化會變成永久性的。損傷繼續在整個肝臟形成條帶，破壞肝臟的內部結構并且破壞肝臟的再生能力并損害肝功能，導致肝硬化。
[0025]肝損傷(疤痕組織)引起的并發癥會中斷肝功能。疤痕組織取代了執行肝功能所需的健康肝細胞。疤痕組織中斷血液流向肝臟。如果肝臟中沒有足夠的血液，細胞就會死亡并形成更多的疤痕組織。
[0026]形成的疤痕組織越多，它可能引起的并發癥就越嚴重。
[0027]最終，如果一個人的纖維化發展為肝硬化和肝功能衰竭，則他或她可能會出現例如以下并發癥：
[0028]腹水(腹部積液嚴重)
[0029]肝性腦病(導致混亂的廢物堆積)
[0030]肝腎綜合征
[0031]門靜脈高壓
[0032]靜脈曲張出血。
[0033]肝纖維化最嚴重的并發癥可能是肝硬化，或嚴重的瘢痕形成，使肝臟嚴重受損以至于人會生病。通常，這需要很長時間才能發生，例如在十年或二十年的過程中。
[0034]肝硬化是全世界死亡的主要原因之一。肝硬化可導致癌性肝腫瘤、肝功能衰竭和需要肝移植。因此，重要的是在一個人發展為肝硬化之前盡可能早地診斷和治療肝纖維化。據估計，世界人口的6％至7％患有肝纖維化，但他們并不知道，因為這些人沒有任何癥狀。
[0035]由于如果足夠早地診斷出這種疾病，則其可能會逆轉，或者至少其后果有限，因此能夠為醫學領域提供適合的工具以實現這種早期、快速和精確的診斷似乎是至關重要的。
[0036]盡管曾多次嘗試提出用于診斷和確定肝纖維化嚴重程度的非侵入性方法，但迄今為止，肝活檢的組織學分析仍然是評估纖維化分期的最佳方法。然而，肝活檢有許多明顯的缺點。首先，肝活檢中采集的材料僅代表被診斷對象肝臟的很小一部分，從而讓人懷疑所采
集的樣品是否代表對象器官的整體狀態。此外，肝活檢是一種極具侵入性的程序，對患者來說可能是麻煩、令人擔憂和痛苦的，并且引起了對發病率和死亡率的擔憂。最后，鑒于上述情況，肝活檢不能合理地被提議作為確定一個人是否患有纖維化的常規程序。
[0037]基于活檢的診斷的這些缺點導致了用于檢測NASH(非酒精性脂肪性肝炎)的非侵入性方法的積極發展。例如，WO2017046181和WO2017167934提供了基于循環生物標志物水平測量的非侵入性診斷。
[0038]另一種選擇是稱為瞬時彈性成像的成像測試。這是一項測量肝臟硬度的測試。當一個人患有肝纖維化時，疤痕細胞會使肝臟變硬。該測試使用低頻聲波來測量肝組織的硬度。但是，如果肝組織看起來僵硬，則可能會出現假陽性。

技術實現思路

[0039]本專利技術涉及一種用于鑒定在52周過程內有進展為晚期纖維化(F≥3)風險的NAFLD對象亞群的方法。如此鑒定的對象被承認為“快速進展者”。
[0040]下面的實驗部分顯示，對于鑒定快速進展者，本專利技術的方法比本領域可用的其他測試如FIB
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4(纖維化4(Fibrosis 4))、ELF(增強型肝纖維化(Enhanced Liver Fibrosis))和NFS(NAFLD纖維化評分(NAFLD fibrosis score))具有更好的預后價值。
[0041]在一個特定實施方式中，本專利技術的方法還包括用物理方法測量所述對象的肝纖維化的步驟。特別地，所述方法可以包括測量所述對象的肝臟硬度的步驟。在另一個特定實施方式中，肝臟硬度是通過測量肝臟中彈性剪切波傳播速度的差異來確定的。
具體實施方式
[0042]根據本專利技術，術語“纖維化”、“纖維化疾病”、“纖維化病癥”及其類似術語表示肝臟中纖維狀結締組織過度沉積的病理狀態。更具體地說，纖維化是一種病理過程，其包括持久的纖維化疤痕形成和結締組織過度產生細胞外基質，作為對組織損傷的反應。在生理學上，結締組織的沉積可能破壞下面器官或組織的結構和功能。
[0043]根據本專利技術，術語“非酒精性脂肪性肝炎”或NASH是指一種NAFLD病狀，其特征在于，在沒有過度飲酒和排本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】1.一種用于將對象鑒定為具有在52周的過程中高度可能進展為晚期肝纖維化的NAFLD的方法，其中所述方法包括測量所述對象的血液來源樣品中的hsa
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miR34a、α2巨球蛋白(A2M)、YKL40和糖化血紅蛋白(HbA1c)的水平，所測量的水平被用于邏輯函數以計算評分S，其中所述評分S根據以下邏輯函數計算：其中：Y＝k+a*A+b*B+c*C+d*D其中所述方法源自自舉模型，并且其中：S是所述評分；A是hsa
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miR
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34a(特別是hsa
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miR
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34a
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5p)的血清水平，以Cq為單位；B是α2巨球蛋白的血清水平，以g/L為單位；C是YKL
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40的血清水平，以pg/ml為單位，D是以百分比表示的HbA1c水平(例如，如果測得的HbA1c百分比為10％，則D等于10)；k是所述邏輯函數的常數a是與所述hsa
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miR
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34a(特別是hsa
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miR
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34a
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5p)的血清水平相關的系數；b是與所述...

【專利技術屬性】
技術研發人員：蘇尼爾，
申請(專利權)人：基恩菲特公司，
類型：發明
國別省市：