化合物及其醫藥用途制造技術

本申請提供了一種化合物及其醫藥用途，所述化合物如式I所示。還提供了該化合物的藥學上可接受的鹽。還提供了涉及本申請化合物的藥物組合物以及本申請化合物和藥物組合物的用途。式I。式I。式I。

【技術實現步驟摘要】
化合物及其醫藥用途


[0001]本申請屬于藥物領域，具體涉及一種化合物及其在醫藥領域中的用途。

技術介紹

[0002]Hippo通路已成為治療過度增殖性病癥和疾病，特別是癌癥的有效靶標 (S.A.Smith et al. ,J.Med.Chem. 2019, 62, 1291
?
1305；K.C.Lin et al., Annu. Rev. Cancer Biol. 2018, 2:59
?
79；C.
?
L.Kim et al., Cells (2019), 8, 468；K.F.Harvey et al., Nature Reviews Cancer, Vol.13, 246
–
257(2013))。Hippo信號通路調控著許多生物進程，包括細胞增殖、存活、分化、器官大小和組織穩態。該通路由絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的復雜級聯反應組成，包括絲氨酸蘇氨酸激酶 3（STK3）和 STK4。這些激酶與銜接蛋白 salvador 同系物 1（SAV1）形成的復合物可以磷酸化并激活效應蛋白，LATS1/2。LATS1/2 活化后會與 MOB 激酶激活因子 1A/B（MOB1A/B）結合，并抑制轉錄輔助因子 yes 相關蛋白（YAP1）以及帶有 PDZ 結合基序的轉錄共激活因子（TAZ 或 WWTR1）。Hippo 通路“關閉”時，磷酸化的 YAP/TAZ 會滯留在細胞質中，并且可能發生蛋白降解 。Hippo 通路“開啟”時，未磷酸化的 YAP/TAZ 會進入細胞核，并與轉錄因子 TEA DNA 結合蛋白（TEAD1
?
4）結合。Hippo 通路失調會導致 YAP/TAZ 的活性增加，從而與腫瘤、過度增殖、細胞侵襲、轉移和化學抗性有關。
[0003]TEAD轉錄因子家族是Hippo通路的最終效應因子，其通過整合協調多種信號轉導通路（包括Hippo，Wnt，TGFβ和EGFR）調控靶基因的表達（Kras，Braf，Ctgf, Cyr6, Axl，Myc等），進而介導腫瘤生長、轉移、組織穩態。眾多臨床研究發現，TEAD在多種實體瘤高水平表達，包括前列腺癌、胃癌、乳腺癌、生殖細胞腫瘤、頭頸鱗狀細胞癌、腎細胞癌等。由于與人類惡性腫瘤的臨床病理參數高度相關，TEAD可作為實體瘤預后生物標志物。Hippo通路作為近十年發現的重要抗腫瘤靶點，相對于針對Hippo信號通路上游的調節子，靶向TEAD
?
YAP的抑制劑可能會更有效和直接地糾正失調的Hippo信號通路，從而達到腫瘤治療目的。
[0004]因此，可以通過靶向YAP、TAZ或TEAD，從而抑制YAP
?
TEAD、TAZ
?
TEAD或其他功能蛋白與TEAD的蛋白質
?
蛋白質相互作用來預防和/或治療與Hippo通路功能障礙相關的癌癥和其他過度增殖性病癥和疾病。

技術實現思路

[0005]本申請的第一方面涉及一種化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物如式I所示：
式I，R1、R2、R3各自獨立選自氫、鹵素、含取代基或不含取代基的C1
?
C6烷基、含取代基或不含取代基的C1
?
C6烷氧基、氰基、硝基、含取代基或不含取代基的C2
?
C10雜環基、含取代基或不含取代基的C1
?
C10雜芳基、和組成的組，其中，X選自單鍵、
?
O
?
、C6
?
C12亞芳基組成的組，X1至X4各自獨立選自單鍵、
?
NH
?
、含取代基或不含取代基的C3
?
C6亞雜芳基、含取代基或不含取代基的C2
?
C10亞雜環基組成的組；R
18
和R
19
各自獨立選自氫、羥基、含取代基或不含取代基的C1
?
C6烷基、含取代基或不含取代基的C2
?
C6烯基組成的組；R4至R
17
各自獨立選自氫或鹵素；其中，取代基選自鹵素、C1
?
C6烷基、C1
?
C6鹵代烷基、C1
?
C6烷氧基、C1
?
C6鹵代烷氧基、氰基、硝基組成的組。
[0006]在一些實施方式中，所述化合物如式I
?
1所示：式I
?
1，其中，R1、R2和R3的限定同所述式I。
[0007]在一些實施方式中，R1選自氫、鹵素、含取代基或不含取代基的C1
?
C6烷基、含取代基或不含取代基的C1
?
C6烷氧基、氰基、硝基、含取代基或不含取代基的C1
?
C10雜芳基組成的組；R2和R3其中之一為氫，另一個選自鹵素、含取代基或不含取代基的C1
?
C6烷基、含取代基或不含取代基的C1
?
C6烷氧基、氰基、硝基、含取代基或不含取代基的C2
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C10的雜環基、、組成的組；其中，X選自單鍵、
?
O
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、C6
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C12亞芳基組成的組，X1至X4各自獨立選自單鍵、
?
NH
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、含取代基或不含
取代基的C3
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C6亞雜芳基、含取代基或不含取代基的C2
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C10亞雜環基組成的組，R
18
和R
19
各自獨立選自氫、鹵素、羥基、含取代基或不含取代基的C1
?
C6烷基、含取代基或不含取代基的C2
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C6烯基組成的組，其中，取代基選自鹵素、C1
?
C6烷基、C1
?
C6鹵代烷基、C1
?
C6烷氧基、C1
?
C6鹵代烷氧基、氰基、硝基組成的組。
[0008]在一些實施方式中，R2為氫，R3選自鹵素、含取代基或不含取代基的C1
?
C6烷基、含取代基或不含取代基的C1
?
C6烷氧基、氰基、硝基、含取代基或不含取代基的C2
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C10的雜環基、、組成的組；其中，X選自單鍵、
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O
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、C6
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C12亞芳基組成的組，X1至X4各自獨立選自單鍵、
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NH
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、含取代基或不含取代基的C3
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C6亞雜芳基、含取代基或不含取代基的C2
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C10亞雜環基組成的組，R
18
和R
19
各自獨立選自氫、鹵素、羥基、含取代基或不含取代基的C1
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C6烷基、含取代基或不含取代基的C2
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C6烯基組成的組。
[0009]在一些實施方式中，本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物如式I所示：式I，R1、R2、R3各自獨立選自氫、鹵素、含取代基或不含取代基的C1
?
C6烷基、含取代基或不含取代基的C1
?
C6烷氧基、氰基、硝基、含取代基或不含取代基的C2
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C10雜環基、含取代基或不含取代基的C1
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C10雜芳基、和組成的組，其中，X選自單鍵、
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O
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、C6
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C12亞芳基組成的組，X1、X2、X3、X4各自獨立選自單鍵、
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、含取代基或不含取代基的C3
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C6亞雜芳基、含取代基或不含取代基的C2
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C10亞雜環基組成的組；R
18
和R
19
各自獨立選自氫、羥基、含取代基或不含取代基的C1
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C6烷基、含取代基或不含取代基的C2
?
C6烯基組成的組；R4至R
17
各自獨立選自氫或鹵素；其中，取代基選自鹵素、C1
?
C6烷基、C1
?
C6鹵代烷基、C1
?
C6烷氧基、C1
?
C6鹵代烷氧基、氰基、硝基組成的組。2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物如式I
?
1所示：式I
?
1，式I
?
1中，R1、R2、R3的定義同所述式I。3.根據權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，R1選自氫、鹵素、含取代基或不含取代基的C1
?
C6烷基、含取代基或不含取代基的C1
?
C6烷氧基、氰基、硝基、含取代基或不含取代基的C1
?
C10雜芳基組成的組；R2和R3其中之一為氫，另一個選自鹵素、含取代基或不含取代基的C1
?
C6烷基、含取代基或不含取代基的C1
?
C6烷氧基、氰基、硝基、含取代基或不含取代基的C2
?
C10雜環基、、組成的組；其中，X選自單
鍵、
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O
?
、C6
?
C12亞芳基組成的組，X1、X2、X3、X4各自獨立選自單鍵、
?
NH
?
、含取代基或不含取代基的C3
?
C6亞雜芳基、含取代基或不含取代基的C2
?
C10亞雜環基組成的組，R
18
和R
19
各自獨立選自氫、鹵素、羥基、含取代基或不含取代基的C1
?
C6烷基、含取代基或不含取代基的C2
?
C6烯基組成的組。4.根據權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，R1選自氫、鹵素、含取代基或不含取代基的C1
?
C4烷基、含取代基或不含取代基的C1
?
C6雜芳基組成的組；R2和R3其中之一...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張海生，卓鉥，陳友喜，李林，陳潔，程輝敏，陳譽，
申請(專利權)人：希格生科深圳有限公司，
類型：發明
國別省市：