新的-β-咔啉衍生物的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及新的通式Ⅰ的β－咔啉及其制備和藥物應(yīng)用，式中Ｒ＋［Ａ］為Ｃ－［６－１２］芳基或雜芳基，可被鹵素、Ｃ－［１－４］烷氧基、Ｃ－［１－４］烷基或氨基取代，Ｘ為－（ＣＨ－［２］）－［ｎ］或－Ｃ＿＿Ｃ，其它取代基的意義詳見說明書。（*該技術(shù)在2012年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及新的在A-環(huán)上芳烷基化、芳化或炔基化的β-咔啉及其制備和藥物應(yīng)用。從許多公開文獻(xiàn)中得知，β-咔啉可與利眠寧-受體結(jié)合并用作精神病藥物。EP-54507公開了6-(苯基乙炔基)-β-咔啉-3-羧酸乙酯，EP-A-137390接著公開了苯基、芐基或苯乙基取代的β-咔啉。但是這些化合物沒有顯示出藥品所要求的代謝穩(wěn)定性。本專利技術(shù)的化合物與利眠寧-受體具有良好的親和性且在代謝穩(wěn)定性方面特別出色。本專利技術(shù)涉及通式Ⅰ的化合物及其異構(gòu)體和酸加成鹽， 式中RA為C6-12芳基或雜芳基，可被一個或多個鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基或氨基取代，X為-(CH2)n-或-C≡C-，R6為H、鹵素或C1-4烷氧基，R4為H、C1-4烷基或-(CH2)m-O-(CH2)p-R，R3為-CO2-C1-6-烷基、-CO-R2、-COOH或 n為0、1或2，m為1或2，p為1、2、3或4，R為氫或C1-2烷氧基，R2為C1-4烷基、可被甲基取代的C3-7環(huán)烷基或可被C1-4烷基、C1-4烷氧基或氨基取代的單一或雙環(huán)C6-12芳基，Ra和Rb可相同或不同，各自為C1-6烷氧基、C1-6烷基、-CH2-O-C1-4烷基、苯基或芐基，Rc和Rd各自為H或一起形成一個鍵，其中，若R6和R4為H且-X-RA為6-苯乙炔基，5-苯基和5-芐基;若R6為H，R4為甲基和-X-R4為芐基、苯基或6-苯乙基;若R6為H，R4為甲氧甲基和-X-RA為5-芐基，則R3不是-COOC2H5-，取代基RAX和R6可位于A-環(huán)的5-8位，其中取代基RAX最好在5-或6-位上，取代基R6可在6-或7-位的一位或二位上。烷基包括直鏈和支鏈基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基和己基。鹵素是指氟、氯、溴和碘。環(huán)烷基可為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和2-甲基環(huán)丙基，其中最好是具有3-5個碳原子。如果RA表示雜芳基，則此雜芳基為5元或6元環(huán)并含1-3個雜原子，如氮、氧和/或硫。這些5-和6-元環(huán)的雜芳基的例子有吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、三嗪。雜芳基RA不僅有單環(huán)的，還有雙環(huán)的，特別是苯環(huán)稠合的，例如苯并呋喃、苯并咪唑、喹啉、喹噁啉、異喹啉。如果RA或R2為芳基，則此芳基可為單環(huán)或雙環(huán)，例如苯基、聯(lián)苯基、萘基、茚基。RA最好為單環(huán)基。芳基或雜芳基取代基可在一個或二個任意位置上，取代基必須不同。優(yōu)選的是這樣一些化合物式中R3為-CO2-C1-6烷基、可被C1-6烷氧基、C1-6烷基或-CH2-O-C1-4烷基取代的異噁唑或-CO-R2，其中R2為可被甲基取代的C3-5環(huán)烷基或苯基，上述苯基可被C1-4烷基、C1-4烷氧基或氨基取代。藥理上可接受的酸加成鹽由已知的無機(jī)和有機(jī)酸獲得，這些酸的例子有鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、乙醛酸以及烷磺酸和芳磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等。通式Ⅰ的化合物及其酸加成鹽由于其與利眠寧-受體的親和性而作為藥物使用。通式Ⅰ的化合物以選擇性抗焦慮作用和副作用可能性很小而出眾，因?yàn)樗鼈儧]有利眠寧的其它特有作用如抗驚厥作用。對利眠寧-受體的親和性可通過檢查放射標(biāo)定的氟硝安定對利眠寧-受體的抑制能力來確定。按Boissier等人Eur.J.Pharmacol.4，145-150(1968)的方法通過4-板試驗(yàn)檢查化合物的抗焦慮作用。腹膜內(nèi)(i.p.)給藥后提高受試小鼠的移動活性，從而給出最低劑量(MEO)。表化合物 MED mg/kg i. p.A 0.78B 1.56A=5-(3-吡啶基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯B=6-苯基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯通式Ⅰ的化合物在人類醫(yī)學(xué)上適合用作精神病藥物，特別適用于治療伴有抑郁的恐懼感，本專利技術(shù)化合物被發(fā)現(xiàn)還有增進(jìn)記憶力的特性。本專利技術(shù)的化合物以藥物制劑的形式作為藥品使用，除含活性組分外，還含適合腸道或非胃腸道給藥的藥用有機(jī)或無機(jī)惰性載體，如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚二醇等。藥物制劑可以是固體形式，如片劑、糖衣藥丸、栓劑、膠囊劑，或液體形式，如溶液、懸浮液或乳濁液。制劑還可含助劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、改變滲透壓的鹽或緩沖劑。注射溶液或懸浮液，特別是活性化合物于多羥基乙氧基化的蓖麻油中的水性溶液尤其適合于胃腸外使用。作為載體體系，還可使用表面活性助劑，如膽汁酸的鹽或動物或植物磷脂、或上述物質(zhì)的混合物以及脂質(zhì)體或其組分。與滑石和/或烴載體或烴粘合劑例如乳糖、玉米淀粉或土豆淀粉一起形成的片劑、糖衣藥丸或膠囊劑特別適合于口腔給藥。口腔給藥也可以是液體的形式，例如漿液，可往其中加入增甜劑。本專利技術(shù)的化合物以每劑量單位0.05至100mg活性物質(zhì)的量混入藥理上可接受的載體中。本專利技術(shù)的化合物通常以0.1至300mg/天，較好的為0.1至30mg/天，最好1-20mg/天的劑量作為例如類似于安定的精神病藥物應(yīng)用。本專利技術(shù)化合物的制備按已知方法進(jìn)行，例如按下列方法獲得通式Ⅰ的化合物(a)使通式Ⅱ的化合物 式中R3、R4和R6具有上述意義，R9為H或保護(hù)基，R5為離去基，在鎳或鈀催化劑存在與通式Ⅲ的金屬有機(jī)化合物反應(yīng)，式中RA具有上述意義，Me為金屬原子，X為羥基、C1-4烷基、鹵素或RA、r為1至3的數(shù);或者(b)使通式Ⅳ的化合物 式中R3、R4、R6和R9具有上述意義，在鎳或鈀催化劑存在下與鹵素-RA反應(yīng)，或者(c)使通式Ⅴ的化合物 式中RA、X和R6具有上述意義，與通式Ⅵ的氮雜丁二烯(Azadien)反應(yīng)， 式中R3和R4具有上述意義，或者(d)使通式Ⅶ的化合物脫氫， 式中RA、X、R3、R4和R6具有上述意義，或者(e)使通式Ⅷ的化合物 式中RAX、R4、R6和R9具有上述意義，與通式Ⅸ的化合物環(huán)化，也可能鹵化， 式中Ra、Rb、Rc和Rd具有上述意義，或者(f)使通式Ⅹ的化合物 式中RA、X、R4、R6和R9具有上述意義，Z為氫、C1-4烷氧基或反應(yīng)性酸衍生物，與金屬有機(jī)化合物反應(yīng)，得到通式Ⅰ中R3＝-CO-R2的化合物并可氧化，若需要，緊接著解裂保護(hù)基或還原-C≡C-鍵或使R3＝-CO2C1-6烷基進(jìn)行酯交換反應(yīng)或皂化或分離異構(gòu)體或形成酸加成鹽。適用于方法a)和b)的鎳和鈀催化劑例如有氯化1，3-二苯基膦基丙烷鎳-Ⅱ，氯化雙-三鄰甲苯基膦-鈀-Ⅱ，氯化雙-三苯基膦-鈀-Ⅱ，四-三苯基膦-鈀-(0)，氯化1，1′-雙-二苯基膦基二茂鐵鈀-Ⅱ和氯化雙〔三-(2-甲基苯基)-膦〕-鈀-Ⅱ。在方法a)中鋰、硼、鋅或錫的衍生物可用作金屬有機(jī)化合物，其中取代基X根據(jù)金屬原子的價數(shù)為1至3個，X為鹵素，最好是氯溴。合適的溶劑是惰性溶劑，如環(huán)醚和無環(huán)醚、烴或非質(zhì)子傳遞極性溶劑，采用硼時，也可用非質(zhì)子傳遞溶劑如醇類。合適的離去基R5最好是三氟甲磺酰。如果希望有保護(hù)基R9(烷基、芐基、烷酰、三烷基甲硅烷基、芳磺酰、烷磺酰，如甲苯磺酰、甲磺酰、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁氧羰基)，則可各自通過常規(guī)的烷基化、酰基化、甲硅烷基化或磺酰化方法，例如通過與相應(yīng)的酸酐或鹵化物反應(yīng)，將此保本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
本專利技術(shù)涉及新的通式Ⅰ的β－咔啉及其制備和藥物應(yīng)用，式中Ｒ↑［Ａ］為Ｃ↓［６－１２］芳基或雜芳基，可被鹵素、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷基或氨基取代，Ｘ為－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］或－Ｃ＊Ｃ，其它取代基的意義詳見說明書。 －４］烷氧基，Ｒ↑［４］為氫、Ｃ↓［１－４］烷基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｒ，Ｒ↑［３］為－ＣＯ↓［２］－Ｃ↓［１－６］烷基、－ＣＯ－Ｒ↑［２］、ＣＯＯＨ或＊＊＊ｎ為０，１或２，ｍ為１或２，ｐ為１，２，３或４，Ｒ為氫或Ｃ↓［１－２］烷氧基，Ｒ↑［２］為Ｃ↓［１－４］烷基，可被甲基取代的Ｃ↓［３－７］環(huán)烷基或可被Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基或氨基取代的單一或雙環(huán)Ｃ↓［６－１２］芳基，Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］可相同或不同，各自為氫、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷基、－ＣＨ↓［２］－Ｏ－Ｃ↓［１－４］烷基、苯基或芐基，Ｒ↑［ｃ］和Ｒ↑［ｄ］各自為氫或一起形成一個鍵，其中若Ｒ↑［６］和Ｒ↑［４］為氫，－Ｘ－Ｒ↑［Ａ］為６－苯乙炔基、５－苯基或５－苯基；若Ｒ↑［６］為氫，Ｒ↑［４］為甲基，－Ｘ－Ｒ↑［Ａ］為芐基，苯基或６－苯乙基；若Ｒ↑［６］為氫，Ｒ↑［４］為甲氧甲基，－Ｘ－Ｒ↑［Ａ］為５－芐基，則Ｒ↑［３］不是－ＣＯＯＣ↓［２］Ｈ↓［５］－。...

【技術(shù)特征摘要】
...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：K安德烈斯休思，S迪特爾塞登拉門，K迪特爾拉茲，B拉爾夫施米切納，D海伯特施耐德，S萊奇思勞圖斯克，G馬吉特海爾曼，
申請(專利權(quán))人：舍林股份公司，
類型：發(fā)明
國別省市：DE[德國]