一種原卟啉二甲酯的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種原卟啉二甲酯的制備方法；將1.0質(zhì)量份的氯化血紅素、0.1～2.0質(zhì)量份的還原鐵粉和0.2～3質(zhì)量份的硅酸四甲酯加入到4.0～40.0質(zhì)量份的無水極性溶劑中，攪拌冷卻至

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種原卟啉二甲酯的制備方法


[0001]本專利技術(shù)屬于藥學(xué)領(lǐng)域,具體涉及一種原卟啉二甲酯的制備方法。

技術(shù)介紹

[0002]原卟啉二甲酯，又稱原卟啉IV二甲酯(Protoporphyrin IX dimethyl ester)，是卟啉類藥物及光敏劑的合成中間體，本身亦可作為肝臟機(jī)能改善劑，具有促進(jìn)細(xì)胞組織呼吸，改善蛋白質(zhì)和糖代謝，抗補(bǔ)體結(jié)合等作用，對(duì)四氯化碳所致的肝損傷具有明顯的降酶和保肝作用，對(duì)治療急慢性肝炎、肝硬變等具有顯著療效，可作為治療病毒性肝炎的有效藥物(中國藥理學(xué)通報(bào),1988，4(4)：233)。
[0003]原卟啉二甲酯可由氯化血紅素合成而來，一般是用金屬粉或金屬鹽在酸性條件下脫鐵，然后在酸催化下與甲醇酯化生成原卟啉二甲酯(應(yīng)用化學(xué),2011,28:657)。由于氯化血紅素分子結(jié)構(gòu)側(cè)鏈中含有烯基，很容易與甲酯化反應(yīng)產(chǎn)生的水發(fā)生烯基水化副反應(yīng)(Biochemical Journal,1956,63(1):87)，對(duì)制備產(chǎn)率產(chǎn)生較大影響。因此，抑制烯基水化副反應(yīng)則成為改進(jìn)原卟啉二甲酯制備工藝方法的核心問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

[0004]為解決上述技術(shù)問題，本專利技術(shù)提出一種原卟啉二甲酯的制備方法。
[0005]本專利技術(shù)的目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：
[0006]本發(fā)起提供了一種原卟啉二甲酯的制備方法，所述方法包括以下步驟：
[0007]S1、氯化血紅素、還原鐵粉和硅酸四甲酯加入無水極性溶劑中，攪拌冷卻，通入無水HC1氣體至飽和，靜置；
[0008]S2、加入去離子水，靜置使分層；
[0009]S3、有機(jī)層用去離子水洗至中性，脫水，除溶劑，得原卟啉二甲酯產(chǎn)物。
[0010]本專利技術(shù)選用硅酸四甲酯代替甲醇，用以避免產(chǎn)生副產(chǎn)物水而引發(fā)水化副反應(yīng)。此外，需要說明的是：由于氯化血紅素側(cè)鏈烯基受卟啉大芳環(huán)的活化，較松香樹脂酸中的雙鍵更容易發(fā)生副反應(yīng)，而利用碳酸二甲酯或原甲酸三甲酯進(jìn)行甲酯化，需要超聲條件【中國專利CN201810792131】或68～110℃回流高溫條件【中國專利CN201610044747】等反應(yīng)條件，屬于容易引發(fā)副反應(yīng)的反應(yīng)條件。因此，其他一些本領(lǐng)域技術(shù)人員容易想到的甲酯化試劑并不適用于本專利技術(shù)。
[0011]作為本專利技術(shù)的一個(gè)實(shí)施方案，所述無水極性溶劑為氯仿、二氯乙烷、甲苯、乙腈和二氧六環(huán)中的一種或幾種。
[0012]作為本專利技術(shù)的一個(gè)實(shí)施方案，步驟S1中，氯化血紅素、還原鐵粉、硅酸四甲酯和無水極性溶劑的質(zhì)量比為：1.0:(0.1～2.0):(0.2～3.0):(4.0～40.0)。舉例如：1:0.1:0.2:4、1:0.1:0.2:8、1:0.1:0.2:40、1:0.1:3:4、1:0.1:3:40、1:2:0.2:4、1:2:0.2:40、1:2:3:4、1:2:3:40、1:0.3:0.5:10、1:1:2:20、1:1:1.5:20等。
[0013]作為本專利技術(shù)的一個(gè)實(shí)施方案，步驟S1中，攪拌冷卻至
?
10～10℃。
[0014]作為本專利技術(shù)的一個(gè)實(shí)施方案，步驟S1中，所述靜置是封閉保溫靜置20～100hr。
[0015]作為本專利技術(shù)的一個(gè)實(shí)施方案，步驟S2中，按氯化血紅素:去離子水＝1:
[0016](10.0～100.0)的質(zhì)量比加入去離子水。
[0017]作為本專利技術(shù)的一個(gè)實(shí)施方案，步驟S2中，所述脫水為添加干燥劑進(jìn)行脫水；脫水后濾除干燥劑、蒸除溶劑。
[0018]作為本專利技術(shù)的一個(gè)實(shí)施方案，所述干燥劑為無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、無水氯化鈣和4A分子篩中的一種或幾種。
[0019]作為本專利技術(shù)的一個(gè)實(shí)施方案，按氯化血紅素:干燥劑＝1:(1.0～5.0)的質(zhì)量比加入干燥劑。
[0020]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專利技術(shù)具有如下有益效果：
[0021]1)原料易得，制備工藝簡單溫和；
[0022]2)創(chuàng)新點(diǎn)針對(duì)性強(qiáng)，工藝效果明顯；
[0023]3)本專利技術(shù)選用硅酸四甲酯代替甲醇，避免了產(chǎn)生副產(chǎn)物水而引發(fā)水化副反應(yīng)。
附圖說明
[0024]通過閱讀參照以下附圖對(duì)非限制性實(shí)施例所作的詳細(xì)描述，本專利技術(shù)的其它特征、目的和優(yōu)點(diǎn)將會(huì)變得更明顯：
[0025]圖1為氯化血紅素合成原卟啉二甲酯的制備方法；
[0026]圖2為實(shí)施例1
?
3與對(duì)比例的產(chǎn)率對(duì)比。
具體實(shí)施方式
[0027]下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本專利技術(shù)進(jìn)行詳細(xì)說明。以下實(shí)施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進(jìn)一步理解本專利技術(shù)，但不以任何形式限制本專利技術(shù)。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本專利技術(shù)構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變化和改進(jìn),包括各實(shí)例間的任意組合。
[0028]實(shí)施例1
[0029]一種原卟啉二甲酯的制備方法，如圖1所示，所述制備方法包括以下步驟：
[0030]將1.0質(zhì)量份的氯化血紅素、0.3質(zhì)量份的還原鐵粉和0.5質(zhì)量份的硅酸四甲酯加入到10.0質(zhì)量份的無水氯仿中，攪拌冷卻至0℃后，通入無水HC1氣體至飽和，封閉保溫靜置30hr。向溶液中攪拌加入30.0質(zhì)量份的去離子水，靜置使分層。有機(jī)層用去離子水洗至中性，加入2.0質(zhì)量份的無水硫酸鈉干燥劑脫水，濾除干燥劑后蒸除溶劑，得原卟啉二甲酯產(chǎn)物，產(chǎn)率78％。
[0031]實(shí)施例2
[0032]一種原卟啉二甲酯的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：
[0033]將1.0質(zhì)量份的氯化血紅素、2.0質(zhì)量份的還原鐵粉和3.0質(zhì)量份的硅酸四甲酯加入到40.0質(zhì)量份的無水二氯乙烷中，攪拌冷卻至
?
10℃后，通入無水HC1氣體至飽和，封閉保溫靜置100hr。向溶液中攪拌加入100.0質(zhì)量份的去離子水，靜置使分層。有機(jī)層用去離子水洗至中性，加入5.0質(zhì)量份的無水硫酸鎂干燥劑脫水，濾除干燥劑后蒸除溶劑，得原卟啉二甲酯產(chǎn)物，產(chǎn)率81％。
[0034]實(shí)施例3
[0035]將1.0質(zhì)量份的氯化血紅素、0.1質(zhì)量份的還原鐵粉和0.2質(zhì)量份的硅酸四甲酯加入到8.0質(zhì)量份的無水乙腈
?
甲苯(1:1)混合溶劑中，攪拌冷卻至10℃后，通入無水HC1氣體至飽和，封閉保溫靜置20hr。向溶液中攪拌加入10.0質(zhì)量份的去離子水，靜置使分層。有機(jī)層用去離子水洗至中性，加入1.0質(zhì)量份的4A分子篩干燥劑脫水，濾除干燥劑后蒸除溶劑，得原卟啉二甲酯產(chǎn)物，產(chǎn)率69％。
[0036]對(duì)比例1
[0037]一種原卟啉二甲酯的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：
[0038]將1.0質(zhì)量份的氯化血紅素、0.3質(zhì)量份的還原鐵粉和0.5質(zhì)量份的甲醇加入到10.0質(zhì)量份的無水氯仿中，攪拌冷卻至0℃后，通入無水HC1氣體至飽和，封閉保溫靜置30hr。向溶液中攪拌加入30.0質(zhì)量份的去離子水，靜置使分層。有機(jī)層用去離子水洗至中性，加入2.0質(zhì)量份的無水硫酸鈉干燥劑脫水，濾除干燥劑后蒸除溶劑，得原卟啉二甲酯產(chǎn)物，產(chǎn)率26％。實(shí)施例1
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【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
1.一種原卟啉二甲酯的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：S1、氯化血紅素、還原鐵粉和硅酸四甲酯加入無水極性溶劑中，攪拌冷卻，通入無水HC1氣體至飽和，靜置；S2、加入去離子水，靜置使分層；S3、有機(jī)層用去離子水洗至中性，脫水，除溶劑，得原卟啉二甲酯產(chǎn)物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的原卟啉二甲酯的制備方法，其特征在于，所述無水極性溶劑為氯仿、二氯乙烷、甲苯、乙腈和二氧六環(huán)中的一種或幾種。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的原卟啉二甲酯的制備方法，其特征在于，步驟S1中，氯化血紅素、還原鐵粉、硅酸四甲酯和無水極性溶劑的質(zhì)量比為：1.0:(0.1～2.0):(0.2～3):(4.0～40.0)。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的原卟啉二甲酯的制備方法，其特征在于，步驟S1中，攪拌冷卻至
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【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張紹良，張軍輝，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：上海光聲制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：