一種制備新藥砌塊(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的方法技術

本發明專利技術公開了一種制備新藥砌塊(6

【技術實現步驟摘要】
一種制備新藥砌塊(6
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甲酰基吡啶
?3?
基)氨基甲酸叔丁酯的方法


[0001]本專利技術涉及有機化學合成領域，具體涉及一種制備新藥砌塊(6
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甲酰基吡啶
?3?
基)氨基甲酸叔丁酯的方法。

技術介紹

[0002]氮雜環化合物因其特殊的結構和性質，在藥物研發、材料科學、能源科技等領域有很大的潛力。以藥物研發為例，很多藥物都含有氮雜環結構，如青霉素類抗生素、乙酰膽堿受體拮抗劑、精神病藥物、抗腫瘤藥物等。氮雜環結構的多樣性、穩定性和生物活性使其成為藥物設計的理想結構單位，其中吡啶類氮雜環數目尤其龐大，每年都會衍生出大量新的化合物。
[0003](6
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甲酰基吡啶
?3?
基)氨基甲酸叔丁酯是含有氮雜環分子新藥砌塊家族中的一員。美國輝瑞公司在專利(WO2016178110)中報道了含有(6
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甲酰基吡啶
?3?
基)氨基甲酸叔丁酯這個片段的新藥小分子藥物可通過抑制Janus激酶來治療各種免疫類疾病。而現有技術中，對(6
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甲酰基吡啶
?3?
基)氨基甲酸叔丁酯的的合成尚未有文獻報道，所以有必要開發出一種合成方法來制備這個重要的新藥砌塊。

技術實現思路

[0004]本專利技術目的在于提供一種制備新藥砌塊(6
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甲酰基吡啶
?3?
基)氨基甲酸叔丁酯的新方法，以解決上述
技術介紹
中提出的問題。
[0005]所述制備新藥砌塊(6
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甲酰基吡啶
?3?
基)氨基甲酸叔丁酯的方法，采用如下所示的合成路線：
[0006][0007]具體包括以下步驟：
[0008]步驟一：將5
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氨基吡啶
?2?
甲酸甲酯溶于溶劑中，滴加酰化試劑生成如式(I)所示的5
?
(叔丁氧基羰基)氨基)吡啶
?2?
甲酸甲酯；
[0009]步驟二：將5
?
(叔丁氧基羰基)氨基)吡啶
?2?
甲酸甲酯溶于溶劑中，之后與還原試劑反應生成如式(II)所示的化合物(6
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(羥甲基)吡啶
?3?
基)氨基甲酸叔丁酯；
[0010]步驟三：將(6
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(羥甲基)吡啶
?3?
基)氨基甲酸叔丁酯溶于溶劑中，之后與氧化試劑反應生成如式(III)所示的化合物(6
?
甲酰基吡啶
?3?
基)氨基甲酸叔丁酯。
[0011]作為本專利技術再進一步的方案：步驟一中，溶劑可選四氫呋喃、2
?
甲基四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二氧六環、N,N
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二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等中的一種，優
選二氯乙烷。
[0012]作為本專利技術再進一步的方案：步驟一中，反應溫度0～80℃，優選0～50℃，反應時間為1～12h，優選1～5h。
[0013]作為本專利技術再進一步的方案：步驟一中，酰化試劑可選N
?
琥珀酰亞胺碳酸叔丁酯、二碳酸二叔丁酯等中的一種，優選二碳酸二叔丁酯。
[0014]作為本專利技術再進一步的方案：步驟一中，5
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氨基吡啶
?2?
甲酸甲酯與酰化試劑的物質的量之比為1：(1～5)，優選1：(1～1.5)，5
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氨基吡啶
?2?
甲酸甲酯與溶劑體積比1：(1～30)，優選1：(3～10)。
[0015]作為本專利技術再進一步的方案：步驟二中，溶劑可選甲醇、乙醇、叔丁醇、異丙醇、正丁醇、四氫呋喃、二氧六環、N,N
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二甲基甲酰胺等中的一種，優選乙醇。
[0016]作為本專利技術再進一步的方案：步驟二中，還原試劑可選二異丁基氫化鋁、氫化鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鋅、三乙酰氧基硼氫化鈉、紅鋁試劑等中的一種，優選硼氫化鋅。
[0017]作為本專利技術再進一步的方案：步驟二中，反應溫度為0～80℃，優選40～80℃。時間為3～30h，優選3～15h。
[0018]作為本專利技術再進一步的方案：步驟二中，化合物I與還原試劑的物質的量之比為1：(1～15)，優選1：(1～8)，化合物I與溶劑體積比1：(1～30)，優選1：(2～15)。
[0019]作為本專利技術再進一步的方案：步驟三中，溶劑可選甲苯、四氫呋喃、N
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甲基吡咯烷酮、N,N
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二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等中的一種，優選N
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甲基吡咯烷酮。
[0020]作為本專利技術再進一步的方案：步驟三中，氧化試劑可選高錳酸鉀、重鉻酸鉀、氯鉻酸吡啶鹽、重鉻酸吡啶鹽、2
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碘酰基苯甲酸、雙氧水、次氯酸鈉等中的一種，優選高錳酸鉀。
[0021]作為本專利技術再進一步的方案：步驟三中，反應溫度為0～200℃，優選20～50℃。時間為1～12h，優選1～5h。
[0022]作為本專利技術再進一步的方案：步驟三中，化合物II與氧化試劑的物質的量之比為1：(1～5)，優選1：(1～2)，化合物II與溶劑體積比1：(1～25)，優選1：(2～10)。
[0023]本專利技術的有益效果為：選用原料易得，操作簡單，沒有使用危險試劑，純化過程方便且得到的產物純度和收率都很高，反應過程中沒有苛刻條件，有利于工業化生產。
附圖說明
[0024]圖1為本專利技術實施例1制備的新藥砌塊(6
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甲酰基吡啶
?3?
基)氨基甲酸叔丁酯的核磁譜圖。
具體實施方式
[0025]下面將結合實施例對本專利技術的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本專利技術一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本專利技術中的實施例，本領域普通技術人員在沒有作出創造性勞動前提下所獲得的所有其它實施例，都屬于本專利技術保護的范圍。
[0026]下述實施例中，如無特殊說明，所有的原料均來自于商購或者通過本領域的常規方法制備而得。所述制備新藥砌塊(6
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甲酰基吡啶
?3?
基)氨基甲酸叔丁酯的方法，采用如下
的合成路線：
[0027][0028]本專利技術中，化合物I為5
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(叔丁氧基羰基)氨基)吡啶
?2?
甲酸甲酯；化合物II為(6
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(羥甲基)吡啶
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基)氨基甲酸叔丁酯。
[0029]實施例1
[0030]步驟一：將5
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氨基吡啶
?2?
甲酸甲酯(50g)、4
?
二甲氨基吡啶(4g,0.1eq)、二氯乙烷(300ml,6v)投入反應瓶中，開啟磁力攪拌，滴加二碳酸二叔丁酯(79本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種制備新藥砌塊(6
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甲酰基吡啶
?3?
基)氨基甲酸叔丁酯的方法，其特征在于，合成路線為：所述的合成路線具體步驟如下：步驟一、將5
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氨基吡啶
?2?
甲酸甲酯溶于溶劑中，滴加酰化試劑生成如式(I)所示的5
?
(叔丁氧基羰基)氨基)吡啶
?2?
甲酸甲酯；步驟二、將5
?
(叔丁氧基羰基)氨基)吡啶
?2?
甲酸甲酯溶于溶劑中，之后與還原試劑反應生成如式(II)所示的化合物(6
?
(羥甲基)吡啶
?3?
基)氨基甲酸叔丁酯；步驟三、將(6
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(羥甲基)吡啶
?3?
基)氨基甲酸叔丁酯溶于溶劑中，之后與氧化試劑反應生成如式(III)所示的化合物(6
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甲酰基吡啶
?3?
基)氨基甲酸叔丁酯。2.根據權利要求1所述的一種制備新藥砌塊(6
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甲酰基吡啶
?3?
基)氨基甲酸叔丁酯的方法，其特征在于，所述的步驟一中，溶劑包括四氫呋喃、2
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甲基四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二氧六環、N,N
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二甲基甲酰胺、乙酸乙酯中的一種；酰化試劑包括N
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琥珀酰亞胺碳酸叔丁酯、二碳酸二叔丁酯中的一種。3.根據權利要求1所述的一種制備新藥砌塊(6
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甲酰基吡啶
?3?
基)氨基甲酸叔丁酯的方法，其特征在于，所述的步驟一中，反應溫度0～80℃；反應時間為1～12h。4.根據權利要求1所述的一種制備新藥砌塊(6
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甲酰基吡啶
?3?
基)氨基甲酸叔丁酯的方法，其特征在于，所述的步驟一中，5
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氨基吡啶
?2?
甲酸甲酯與酰化試劑的物質的量之比為1：(1～5)；5
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氨基吡啶
?2?
甲酸甲酯與溶劑體積比1：(1～30)。5.根據權利要求1所述的一種制備新藥砌塊(6
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甲酰基吡啶
?3?
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【專利技術屬性】
技術研發人員：崔賽德，卓桂光，李珉，曾億東，李洪超，
申請(專利權)人：上海銳譜醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：