包含具有極性介質增稠特性的組合物作為增稠劑的藥物組合物制造技術

一種藥物組合物(F)，其包含至少一種藥物活性成分以及作為增稠劑的呈自可逆油包水型乳液的形式的組合物(C

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】包含具有極性介質增稠特性的組合物作為增稠劑的藥物組合物
[0001]本專利技術涉及：一種藥物組合物(F)，其包含至少一種藥物活性成分和作為增稠劑的呈自可逆油包水型乳液的形式的組合物(C
A
)；以及用于制備此種組合物的方法。
[0002]聚合物目前廣泛用于局部使用的藥物制劑中，并且代表該類型的復合制劑中第二最廣泛使用的產品系列。藥物組合物含有極性相，例如由水組成的相，并且在大多數情況下需要使用流變改性劑，例如聚合物，以增加這些極性相的粘度，并且還賦予明確定義的流變行為。
[0003]在改性極性相的流變性的聚合物中，可以提及直鏈或支鏈、交聯或非交聯、陰離子或陽離子、或兩親性聚電解質類型的天然聚合物(例如基于糖的多糖或基于糖衍生物的多糖)或合成聚合物。主要存在于旨在用于局部使用的藥物制劑的成分的市場上，合成聚合物具有在極性相中由于直鏈或支鏈、交聯或非交聯聚合物主鏈上存在電荷(負和/或正)而在靜電斥力的作用下被部署的特性。這些流變改性劑既增加極性相的粘度，并且又使用于局部使用的藥物制劑具有一定的稠度和/或穩定作用。
[0004]為了滿足配方師的需求，各種最近的科學研究報告了新的、創新性和多樣化的聚合物體系的開發。因此，在藥理學中所使用的聚合物可以起到作為成膜劑、流變改性劑、允許在水包油和油包水乳液中脂肪相的穩定化和顆粒穩定化的藥劑的功能作用。
[0005]改性極性相、更特別地水相的流變性的聚合物主要是聚電解質，其產生自(甲基)丙烯酸類型的單體即丙烯酸、甲基丙烯酸、衍生自丙烯酸或甲基丙烯酸的酯，或者可替代地丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺衍生物的自由基聚合。
[0006]開發與目前所使用的合成聚合物一樣高效的新的生物基和可生物降解的流變改性劑仍然是藥物成分供應商的主要挑戰和關鍵問題。事實上，到目前為止，主要用于增稠極性相的解決方案涉及源自石化來源的原材料的成分，并且尤其是丙烯酸及其衍生物、或甲基丙烯酸及其衍生物。
[0007]鑒于消費者對經濟和可持續發展的日益關注，用可再生來源的原材料代替石化來源的原材料來制備聚合物是優先研究領域。
[0008]迄今，文獻描述了各種天然聚合物或來自可再生原材料的聚合物的使用，其單體單元來自糖家族(葡萄糖、阿拉伯糖、木糖、半乳糖、甘露糖、核糖、葡糖醛酸等)或來自氨基酸家族(谷氨酸、天冬氨酸、賴氨酸等)。這些聚合物大多是直鏈或支鏈的，這取決于其來自哪個工廠或根據其制造方法。
[0009]作為天然來源的聚合物的實例，可以提及聚谷氨酸(PGA)，其是目前許多調研研究的主題。其是主要地直鏈聚合物并且由谷氨酸(GA)單體單元組成。谷氨酸是一種氨基酸，其特征在于α位置中的胺官能團以及α和γ位置中的兩個羧酸官能團(或羧酸根，取決于pH)(參見化學式編號1)。
[0010][化學式1][0011][0012]谷氨酸(GA)的化學結構
[0013]增加合成或天然聚合物或天然來源的聚合物的支化的方式之一在于進行交聯反應。交聯聚合物鏈的目的是將若干個聚合物鏈連接在一起，當添加至極性相、并且更特別地添加至水時，這些聚合物鏈呈現為不溶于水但用水可溶脹的三維網絡，然后導致產生水性凝膠。
[0014]可以進行交聯聚合物的制備：
[0015]?
在一個步驟中，通過在聚合反應期間使單體和交聯劑反應，或
[0016]?
在至少兩個步驟中，第一步驟在于制備聚合物，并且第二步驟在于使聚合物與交聯劑反應以獲得交聯聚合物。
[0017]存在用于γ
?
聚谷氨酸(PGA)的交聯的各種反應，這使得可以在極性介質中、并且尤其在水性介質中獲得具有改進的增稠特性的天然來源的聚合物。在已知用于聚谷氨酸(PGA)交聯反應的交聯劑中，聚環氧化物衍生物是被最廣泛描述的，因為它們使得可以在環境友好條件(適中的溫度、在水性介質中反應，以及不存在有害溶劑)下進行交聯過程。
[0018]然而，這些過程的實施要求將(PGA)稀釋至高水平，這導致產生呈水性凝膠的形式的組合物，該水性凝膠每100％其質量包含質量含量小于或等于10％的聚合物(P)，這對于配方師來說難以實施。
[0019]在此基礎上，出現的問題是提供包含天然來源的聚合物的使用者友好的藥物組合物，其原材料是可再生的并且其具有用于極性介質并且更特別地用于水性介質的增稠特性。
[0020]本專利技術的一種解決方案是一種藥物組合物(F)，其包含至少一種藥物活性成分以及作為增稠劑的呈自可逆油包水型乳液的形式的組合物(C
A
)，該組合物(C
A
)每100％其質量包含質量含量大于或等于20％的聚合物(P)，該聚合物(P)由衍生自部分地或完全地鹽化的谷氨酸(GA)的單體單元和衍生自攜帶至少兩個縮水甘油基官能團的至少一種交聯劑(crosslinking agent，XLA)的單元組成。
[0021]出于本專利技術的目的，術語“油包水型乳液”表示一種呈小液滴的形式分散在另一種中的兩種不混溶液體的異質混合物，所述混合物在熱力學上不穩定并且通過存在包含至少一種乳化表面活性劑的表面活性劑體系而穩定化。
[0022]出于本專利技術的目的，術語“自可逆油包水型乳液”表示如以上所定義的油包水乳液，其中存在的乳化表面活性劑賦予乳液親水
?
親脂平衡(HLB)，使得一旦所述乳液已經被添加至極性相(例如水)中，乳液的方向將從油包水變為水包油，從而使聚合物(P)與要增稠的極性相接觸。
[0023]在作為本專利技術的主題的組合物(C
A
)中存在的聚合物(P)中，衍生自部分地或完全地鹽化的谷氨酸(GA)的單體單元連接在一起：
[0024]其方式為使得谷氨酸(GA)單體單元的胺官能團與位于第二谷氨酸(GA)單體單元的α位置中的羧基官能團共價連接；于是所得聚合物被稱為部分地或完全地鹽化的“α
?
聚谷氨酸”或PAGA(參見化學式編號2)，
[0025][化學式2][0026][0027]α
?
聚谷氨酸或PAGA的化學結構。
[0028]?
或其方式為使得谷氨酸(GA)單體單元的胺官能團與位于第二谷氨酸(GA)單體單元的γ位置中的側鏈的羧基官能團共價連接；于是所得聚合物被稱為部分地或完全地鹽化的“γ
?
聚谷氨酸”或PGGA(參見化學式編號3)。
[0029][化學式3][0030][0031]γ
?
聚谷氨酸或PGGA的化學結構。
[0032]通常，PGA可以根據本領域技術人員已知的肽合成方法、尤其經過選擇性保護、活化、偶聯和脫保護步驟來化學地制備。偶聯通常由谷氨酸單體單元的胺官能團對另一谷氨酸單體單元的活化的羧酸官能團的親核攻擊組成。
[0033]PGGA還可以經由包括至少一個涉及使用至少一種細菌菌株的微生物發酵步驟的方法獲得。
[0034]出于本專利技術的目的，在如先前所定義的聚合物(P)中，術語“鹽化”表示存在于聚合物的每個谷氨酸(GA)單本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】1.一種藥物組合物(F)，其包含至少一種藥物活性成分以及作為增稠劑的呈自可逆油包水型乳液的形式的組合物(C
A
)，該組合物(C
A
)每100％其質量包含質量含量大于或等于20％的聚合物(P)，該聚合物(P)由衍生自部分地或完全地鹽化的谷氨酸(GA)的單體單元和衍生自攜帶至少兩個縮水甘油基官能團的至少一種交聯劑(XLA)的單元組成。2.如權利要求1所述的藥物組合物(F)，其特征在于，在組合物(C
A
)中，該聚合物(P)的質量含量大于或等于20％且小于或等于60％。3.如權利要求1和2中任一項所述的藥物組合物(F)，其特征在于，在組合物(C
A
)中，該交聯劑(XLA)選自由以下組成的組的成員：
?
式(I)的乙二醇二縮水甘油醚
?
式(II)的化合物其中R表示氫原子或基團并且n表示大于或等于1且小于或等于10的整數；
?
式(III)的1,3
?
丙二醇二縮水甘油醚
?
式(IV)的1,2
?
丙二醇二縮水甘油醚
?
式(V)的1,4
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丁二醇二縮水甘油醚
?
式(VI)的1,2
?
丁二醇二縮水甘油醚
?
式(VII)的1,3
?
丁二醇二縮水甘油醚
?
式(VIII)的1,6
?
己二醇二縮水甘油醚
?
式(IX)的化合物其中R1表示氫原子或基團當R1表示氫原子時，該式(IX)的化合物更特別地是式(IXa)的化合物或三羥甲基乙烷二縮水甘油醚當R1表示時，該式(IX)的化合物更特別地是式(IXb)的化合物或三羥甲基乙烷三縮水甘油醚
?
式(X)的化合物
其中R1表示氫原子或縮水甘油基當R1表示氫原子時，該式(X)的化合物更特別地是式(Xa)的化合物或三羥甲基丙烷二縮水甘油醚當R1表示該縮水甘油基時，該式(X)的化合物更特別地是式(Xb)的化合物或三羥甲基丙烷三縮水甘油醚
?
式(XI)的化合物其中R1和R2獨立地表示氫原子或縮水甘油基當R1和R2各自表示氫原子時，該式(XI)的化合物更特別地是式(XIa)的化合物或季戊四醇基二縮水甘油醚當R1表示氫原子并且R2表示該縮水甘油基時，該式(XI)的化合物更特別地是式(XIb)的化合物或季戊四醇基三縮水甘油醚
當R1和R2各自表示該縮水甘油基時，該式(XI)的化合物更特別地是式(XIc)的化合物或季戊四醇基四縮水甘油醚
?
式(XII)的化合物其中m表示大于或等于2的整數
?
式(XIII)的化合物其中R3表示氫原子或并且x、y、z、o、p和q彼此獨立地表示大于或等于2且小于或等于10的整數。4.如權利要求1至3中一項所述的藥物組合物(F)，其特征在于，在組合物(C
A
)中，該聚合物(P)是呈酸形式、或部分地或完全地鹽化形式的γ
?
聚谷氨酸(PGGA)。5.如權利要求1至4中一項所述的藥物組合物(F)，其特征在于，在組合物(C
A
)中，該聚合物(P)，每100mol％的衍生自部分地或完全地鹽化的谷氨酸(GA)的單體單元，該交聯劑
(XLA)為從0.5mol％至20mol％。6.如權利要求1至5中一項所述的藥物組合物(F)，其特征在于，組合物(C
A
)具有在100mPa.s與10 000mPa.s之間的粘度。7.如權利要求1至6中任一項所述的組合物(C
A
)，其特征在于，該組合物還包含衍生自式(X

【專利技術屬性】
技術研發人員：米魯納，
申請(專利權)人：化工產品開發公司SEPPIC，
類型：發明
國別省市：