用于治療眼部病癥的化合物和方法技術(shù)

本文描述了用于治療或預(yù)防眼表病癥的組合物和方法，所述眼表病癥包括瞼板腺功能障礙、瞼緣炎、干眼病和眼前表面的其他炎癥和/或感染性疾病。所述組合物和方法包含表現(xiàn)出角質(zhì)溶解活性和抗炎活性或其他所需活性的角質(zhì)溶解綴合物。將所述組合物局部施用到眼瞼邊緣或周圍區(qū)域?qū)加醒郾聿“Y的患者提供了治療益處。處。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】用于治療眼部病癥的化合物和方法
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請要求于2020年10月21日提交的美國臨時申請?zhí)?3/094,808的權(quán)益，該申請的內(nèi)容通過引用以其全文并入本文。

技術(shù)介紹

[0003]麗眼達(dá)(restasis)(0.05％環(huán)孢菌素A，Allergan)已被美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于增加患者的淚液產(chǎn)生，這些患者的淚液產(chǎn)生據(jù)推測由于與干燥性角膜結(jié)膜炎相關(guān)聯(lián)的眼部炎癥而受到抑制。(立他司特(lifitegrast)眼用溶液)5％適用于治療干眼病(DED)的指征和癥狀。

技術(shù)實現(xiàn)思路

[0004]在某些實施方案中，本文提供了化合物、藥物(例如，眼用)組合物和治療方法。在具體的實施方案中，本文提供的治療方法包括治療眼部和/或眼周適應(yīng)癥或異常。在一些實施方案中，通過或使用本文提供的組合物或化合物治療的眼部和/或眼周適應(yīng)癥或異常是具有多因素病因和/或相互作用的適應(yīng)癥或異常。在某些實施方案中，本文提供了例如，當(dāng)在眼睛內(nèi)或眼睛周圍施用(例如，施用至眼表、眼瞼，如眼瞼邊緣或眼瞼的內(nèi)表面等)時具有多功能功效的化合物(和包含此類化合物的組合物)。
[0005]在一些實施方案中，本文提供了一種治療(例如，眼睛或皮膚的)炎癥或角化過度的方法。
[0006]在某些實施方案中，本文提供的方法涉及治療瞼板腺功能障礙(MGD)的方法。
[0007]目前，不存在被批準(zhǔn)的可用于治療MGD的藥物劑(pharmacological agent)。認(rèn)識到由瞼板腺上的導(dǎo)管上皮的角化過度引起的末端導(dǎo)管阻塞是瞼板腺功能障礙(MGD)背后的核心機制，該認(rèn)知與證明MGD的有效治療需要解決導(dǎo)管阻塞和清除腺體內(nèi)容物的臨床經(jīng)驗是一致的(Nichols等人,2011；Lane等人,2012；Blackie等人,2015)。使用熱敷和熱/機械裝置(例如，LipiFlow)嘗試將瞼板腺的內(nèi)部溫度升高到瞼脂的正常熔點(即32℃至40℃)以上，以嘗試解決末端導(dǎo)管阻塞(Lane等人,2012)。遺憾的是，對于熔點可能>40℃的嚴(yán)重阻塞的腺體，熱敷無法實現(xiàn)這種益處。目前用于去除瞼板腺的角化阻塞的技術(shù)還包括物理去除方法(例如，清創(chuàng)術(shù)和腺體探通術(shù))，這對患者來說是非常痛苦的。
[0008]在一段時間的MGD之后，經(jīng)常在眼表處觀察到各個分期的炎性或細(xì)菌性疾病，因為瞼板腺阻塞會導(dǎo)致一連串事件，這些事件包括由于分泌腺中的瞼脂的淤積引起的腺體的進(jìn)一步惡化(Knop,IOVS,2011)，來自腺體阻塞的機械壓力和應(yīng)激，以及與細(xì)菌脂肪酶、毒性介質(zhì)和/或炎性介質(zhì)的下游釋放相關(guān)聯(lián)的細(xì)菌生長增加。所有這些因素降低了腺體可以釋放的瞼脂的質(zhì)量和/或量，這繼而可導(dǎo)致結(jié)膜、角膜和眼瞼組織的慢性機械創(chuàng)傷，從而將導(dǎo)致進(jìn)一步的組織損傷和炎性介質(zhì)的釋放。因此，許多患有MGD的患者還患有影響他們的結(jié)膜、角膜、淚腺、眼瞼或杯形細(xì)胞的炎性疾病，從而導(dǎo)致如干眼綜合征或瞼緣炎等合并癥病況，這些病況的醫(yī)療需求還未得到滿足。
[0009]例如，文獻(xiàn)已經(jīng)使用術(shù)語后瞼緣炎和MGD，好像他們是同義詞，但這些術(shù)語不能互換。后瞼緣炎描述了瞼后緣的炎性病況，其中MGD可以是一種可能的原因。在其最早分期，MGD可能與后瞼緣炎特有的臨床指征無關(guān)。在這個分期，受影響的個體可能是有癥狀的，但可替代地，他們可能是沒有癥狀的，并且該病況被認(rèn)為是亞臨床的。隨著MGD的進(jìn)展，癥狀發(fā)展，并且瞼緣出現(xiàn)指征，如瞼脂擠壓性(expressibility)和性質(zhì)(quality)的變化以及瞼緣發(fā)紅，可能會變得更加明顯。此時，可以認(rèn)為存在與MGD相關(guān)的后瞼緣炎。
[0010]在某些實施方案中，本文提供了治療與角化病(例如，眼瞼角化病、眼表角化病(surface ocular keratosis)和/或腺體阻塞—如在MGD中)、微生物浸潤/感染(例如，細(xì)菌浸潤/感染)和/或炎癥(如與角化病相關(guān)聯(lián)的炎癥或不與角化病相關(guān)聯(lián)的炎癥)相關(guān)聯(lián)的眼部(或皮膚科)病癥的方法。在某些情況下，皮膚和/或眼睛(和/或周圍組織/皮膚)的病癥難以鑒別診斷且/或具有多種病因。例如，在一些情況下，可能難以區(qū)分涉及以下方面的眼部病癥：(1)僅炎癥，(2)與角質(zhì)溶解活性相關(guān)聯(lián)的炎癥，(3)與角質(zhì)溶解活性(例如，誘發(fā)角化病)和微生物浸潤兩者相關(guān)聯(lián)的炎癥，(4)角質(zhì)溶解活性，但不是炎癥和/或微生物浸潤，或各種其他組合。在一些情況下，本文提供的化合物和組合物可以用于此類眼部和/或皮膚科適應(yīng)癥，而不需要鑒別診斷(這可能很困難，例如，因為相似的癥狀評分等)。此外，許多眼部和/或皮膚科病癥涉及多種病因，如炎癥、微生物浸潤、角質(zhì)溶解活性或其各種組合。因此，針對多種病因的治療劑，如本文所述的那些治療劑，益于提供治療功效，如通過針對潛在病況(例如，角質(zhì)溶解活性和/或微生物浸潤)和癥狀(如炎癥或干眼)兩者。
[0011]因此，本文提供了用于治療眼部(例如，眼周)或皮膚科病癥(如具有多因素病因?qū)е碌漠惓５哪切┎“Y)的化合物、組合物、方法和制劑。在具體的實施方案中，作為非限制性實例，眼部病癥包括眼表病癥，如MGD、干眼癥和相關(guān)聯(lián)的炎性和細(xì)菌性疾病。
[0012]在本文的一些實施方案中提供了具有式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物(例如，或立體異構(gòu)體)：
[0013][0014]在一些實施方案中，R1為芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基，其中芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基任選地被取代。在一些實施方案中，R2、R3和R4各自獨立地為H、氰基、鹵代、酯、烷氧基、烷基、雜烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中烷氧基、烷基、雜烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基任選地被取代。在一些實施方案中，R
12
為
?
L
a
?
R
12a
，其中L
a
為鍵、烷基或雜烷基，并且R
12a
不存在，為環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地被取代。在一些實施方案中，在一些實施方案中，每個R
13
獨立地為H、氰基、鹵代、烷氧基、烷基、雜烷基、環(huán)烷基或鹵代烷基。在一些實施方案中，n為0
?
6。在一些實施方案中，R
Q
為
?
L
’?
D。在一些實施方案中，D為角質(zhì)溶解劑。在一些實施方案中，L
’
為連接體(linker)。
[0015]在一些實施方案中，L
’
包含一個或多個連接基團(tuán)(linker group)，每個連接基團(tuán)
選自鍵、
?
O
?
、
?
S
?
、鹵代、烷基(亞烷基)、雜烷基(雜亞烷基)、二硫化物、酯和羰基(>C＝O)。在一些實施方案中，L
’
包含一個或多個連接基團(tuán)，每個連接基團(tuán)選自鍵、
?
O
?
、
?
S
?
、烷基(亞烷基)、本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點】

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】1.一種具有式(Ia
’
)的結(jié)構(gòu)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物(例如，或立體異構(gòu)體)，其中，L
z
為鍵、
?
(C＝O)O(CR8R9)
z
?
、
?
O(C＝O)(OCR8R9)
z
?
或
?
(C＝O)(OCR8R9)
z
?
；R8和R9各自獨立地為H、鹵素、C1?
C3?
烷基、C1?
C3?
鹵代烷基、C1?
C3?
烷氧基、C3?
C5?
環(huán)烷基，或者R8和R9與它們所連接的原子一起形成C3?
C5?
環(huán)烷基；z為1
?
6；R為取代的(例如，直鏈或支鏈)烷基、取代的(例如，直鏈或支鏈)雜烷基或取代的雜環(huán)烷基(例如，((N
?
)被烷基取代(例如，所述烷基進(jìn)一步被氧代和/或硫醇取代))，所述取代的烷基被一個或多個(烷基)取代基取代，至少一個(烷基)取代基獨立地選自
?
OH、
?
SH、
?
COOH、取代的或未取代的(例如，不飽和的)環(huán)烷基、二硫雜環(huán)戊烷基、二硫雜環(huán)戊烷基砜和二硫雜環(huán)戊烷基氧化物，或者所述取代的雜烷基被一個或多個(雜烷基)取代基取代，至少一個(雜烷基)取代基獨立地選自二硫雜環(huán)戊烷基、二硫雜環(huán)戊烷基砜、二硫雜環(huán)戊烷基氧化物、
?
SH、
?
COOH和硫代烷基，所述取代的烷基、取代的雜烷基或取代的雜環(huán)烷基進(jìn)一步任選地被取代，并且當(dāng)R為被二硫雜環(huán)戊烷基取代的烷基時，L
z
為
?
(C＝O)OCH2?
、
?
(C＝O)OCH2CH2?
或
?
(C＝O)OCH2CH2CH2?
。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中L
z
為鍵。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中L
z
為
?
(C＝O)(OCR8R9)
z
?
或
?
O(C＝O)(OCR8R9)
z
?
。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中L
z
為
?
(C＝O)(OCR8R9)
z
?
。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中L
z
為
?
(C＝O)OCH(CH3)
?
。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中L
z
為
?
(C＝O)OCH2?
、
?
(C＝O)OCH2CH2?
或
?
(C＝O)OCH2CH2CH2?
。7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中L
z
為
?
O(C＝O)(OCR8R9)
z
。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中L
z
為
?
O(C＝O)OCH(CH3)。9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中L
z
為
?
(C＝O)OCH(CH3)
?
或
?
O(C＝O)OCH(CH3)。10.根據(jù)權(quán)利要求1
?
9中任一項所述的化合物，其中R為取代的(例如，直鏈或支鏈)烷基，所述(例如，直鏈或支鏈)烷基被一個或多個(烷基)取代基取代，每個(烷基)取代基獨立地選自羥基、硫醇、氨基、乙酰胺、
?
COOH、取代的不飽和環(huán)烷基(例如，被一個或多個C1?
C4烷基取代)、未取代的雜環(huán)烷基(例如，二硫雜環(huán)戊烷基)和取代的雜環(huán)烷基(例如，二硫雜環(huán)戊
烷基氧化物或二硫雜環(huán)戊烷基砜)。11.根據(jù)權(quán)利要求1
?
10中任一項所述的化合物，其中R為取代的(例如，直鏈或支鏈)烷基，所述(例如，直鏈或支鏈)烷基被一個或多個(烷基)取代基取代，每個(烷基)取代基獨立地選自硫醇、氨基、乙酰胺、取代的不飽和環(huán)烷基(例如，被一個或多個C1?
C4烷基取代)和取代的雜環(huán)烷基(例如，二硫雜環(huán)戊烷基氧化物)。12.根據(jù)權(quán)利要求1
?
11中任一項所述的化合物，其中R為：13.根據(jù)權(quán)利要求1
?
9中任一項所述的化合物，其中R為包含一個或多個酯、一個或多個酰胺和/或一個或多個二硫化物(例如，在(例如，直鏈或支鏈)雜烷基鏈內(nèi))的取代的(例如，直鏈或支鏈)雜烷基。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R為包含一個酯(例如，在(例如，直鏈或支鏈)雜烷基鏈內(nèi))的取代的(例如，直鏈或支鏈)雜烷基。15.根據(jù)權(quán)利要求13
?
14中任一項所述的化合物，其中R為包含一個或兩個酰胺(例如，在(例如，直鏈或支鏈)雜烷基鏈內(nèi))的取代或未取代的(例如，直鏈或支鏈)雜烷基。16.根據(jù)權(quán)利要求13
?
15中任一項所述的化合物，其中R為包含一個酯和一個酰胺(例如，在(例如，直鏈或支鏈)雜烷基鏈內(nèi))的取代或未取代的(例如，直鏈或支鏈)雜烷基。17.根據(jù)權(quán)利要求13
?
16中任一項所述的化合物，其中R為包含一個或兩個二硫化物(例如，在(例如，直鏈或支鏈)雜烷基鏈內(nèi))的取代或未取代的(例如，直鏈或支鏈)雜烷基。18.根據(jù)權(quán)利要求13
?
17中任一項所述的化合物，其中R為含有一個二硫化物(例如，在(例如，直鏈或支鏈)雜烷基鏈內(nèi))的取代或未取代的(例如，直鏈或支鏈)雜烷基。19.根據(jù)權(quán)利要求13
?
18中任一項所述的化合物，其中R為含有一個或兩個二硫化物和/或一個酰胺(例如，在(例如，直鏈或支鏈)雜烷基鏈內(nèi))的取代或未取代的(例如，直鏈或支鏈)雜烷基。20.根據(jù)權(quán)利要求13
?
19中任一項所述的化合物，其中R為取代的(例如，直鏈或支鏈)雜烷基，所述(例如，直鏈或支鏈)雜烷基被一個或多個(雜烷基)取代基取代，每個(雜烷基)取代基獨立地選自硫代烷基、氨基、羧酸、C1?
C6烷基、乙酰胺、硫醇、氧代和任選地取代的雜環(huán)烷基(例如，二硫雜環(huán)戊烷基、二硫雜環(huán)戊烷基砜、二硫雜環(huán)戊烷基氧化物或被羧酸取代的N
?
連接的雜環(huán)烷基)。21.根據(jù)權(quán)利要求13
?
20中任一項所述的化合物，其中R為取代的(例如，直鏈或支鏈)雜烷基，所述(例如，直鏈或支鏈)雜烷基被一個或多個(雜烷基)取代基取代，每個(雜烷基)取
代基獨立地選自硫代烷基、氨基、羧酸、C1?
C6烷基、乙酰胺、硫醇、氧代和任選地取代的(例如，N
?
連接的)雜環(huán)烷基(例如，任選地被羧酸取代)。22.根據(jù)權(quán)利要求13
?
21中任一項所述的化合物，其中R為：21中任一項所述的化合物，其中R為：23.根據(jù)權(quán)利要求13
?
21中任一項所述的化合物，其中R為取代的支鏈雜烷基。24.根據(jù)權(quán)利要求13
?
23中任一項所述的化合物，其中R
?
L
z
為：
25.根據(jù)權(quán)利要求1
?
9中任一項所述的化合物，其中R為取代的雜環(huán)烷基(例如，N
?
被烷基取代，所述烷基進(jìn)一步被氧代和/或硫醇取代)。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中R為：27.根據(jù)權(quán)利要求1
?
26中任一項所述的化合物，其中R包含一個或多個角質(zhì)溶解基團(tuán)的自由基(例如，所述一個或多個角質(zhì)溶解基團(tuán)的每個自由基獨立地選自乙醇酸(GA)的自由基、硫代乙醇酸(TGA)的自由基、乳酸(Lac)的自由基、硫代乳酸(TLac)的自由基、硫辛酸(Lip)的自由基、硫辛酸亞砜(Lipox)的自由基、二氫硫辛酸(diHLip)的自由基、硫辛酸磺酰基(Lipsulf)的自由基、N
?
乙酰半胱氨酸(NAC)的自由基、半胱氨酸(Cys)的自由基、谷胱甘肽(GSH)的自由基、卡托普利(Cap)的自由基和布西拉明(Buc)的自由基。28.根據(jù)權(quán)利要求1
?
26中任一項所述的化合物，其中R包含一個或多個角質(zhì)溶解基團(tuán)的(硫醇)自由基，所述一個或多個角質(zhì)溶解基團(tuán)的每個(硫醇)自由基獨立地選自硫代乙醇酸(TGA)的(硫醇)自由基、硫代乳酸(TLac)的(硫醇)自由基、二氫硫辛酸(diHLip)的(硫醇)自由基、N
?
乙酰半胱氨酸(NAC)的(硫醇)自由基、半胱氨酸(Cys)的(硫醇)自由基、谷胱甘肽(GSH)的(硫醇)自由基、卡托普利(Cap)的(硫醇)自由基和布西拉明(Buc)的(硫醇)自由基。29.根據(jù)權(quán)利要求27
?
28中任一項所述的化合物，其中所述自由基包含一個或多個Lac
?
Lac、Lac
?
NAC、Cys
?
Cys、diHLip
?
NAC
?
NAC、diHLip
?
NAC、diHLip
?
Cap
?
Cap、diHLip
?
Cap、diHLip
?
Cys
?
Cys、diHLip
?
Cys、diHLip
?
Lipox
?
Lipox、diHLip
?
Lipox或其任何組合。30.根據(jù)權(quán)利要求1
?
29中任一項所述的化合物，其中R為：
31.一種具有式(Ib)的結(jié)構(gòu)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物(例如，或立體異構(gòu)體)，其中：L
z
為鍵、
?
O(C＝O)(OCR8R9)
z
?
或
?
(C＝O)(OCR8R9)
z
?
；R8和R9各自獨立地為H、鹵素、C1?
C3?
烷基、C1?
C3?
鹵代烷基、C1?
C3?
烷氧基、C3?
C5?
環(huán)烷基，或者R8和R9與它們所連接的原子一起形成C3?
C5?
環(huán)烷基；z為1
?
6；并且R
x
為：R
1a
和R
1b
各自獨立地為
?
H或
?
SR
1c
；每個R
1c
獨立地為取代或未取代的(例如，直鏈或支鏈)烷基(例如，被一個或多個(烷基)取代基取代，每個(烷基)取代基獨立地選自羧酸、
?
SH、硫代烷基、乙酰胺、氨基、氧代和任選地取代的雜環(huán)烷基(例如，被
?
COOH取代的N
?
連接的吡咯烷基))或取代或未取代的(例如，直鏈或支鏈)雜烷基(例如，被一個或多個(雜烷基)取代基取代，每個(雜烷基)取代基獨立地選自羧酸、氨基、硫代烷基、硫醇、乙酰胺和C1?
C3烷基)；R
2a
、R
2b
、R
2c
、R
2d
、R
2e
和R
2f
各自獨立地為H、鹵素、C1?
C3?
烷基、C1?
C3?
鹵代烷基、C1?
C3?
烷氧基、C3?
C5?
環(huán)烷基，或者R
2a
和R
2b
、R
2c
和R
2d
或R
2e
和R
2f
兩者與它們所連接的原子一起形成C3?
C5?
環(huán)烷基；m為1
?
10的整數(shù)；并且n和o各自獨立地為1
?...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：查爾斯，
申請(專利權(quán))人：阿祖拉眼科有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：