本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種１，５－二雜環(huán)基－１，４－戊二烯－３－酮衍生物及制備方法和用途，１，５－二雜環(huán)基－１，４－戊二烯－３－酮衍生物的結(jié)構(gòu)通式為（Ⅰ），其中Ｒ為甲基，乙基，苯基，對氯苯基，間氯苯基，鄰氯苯基，對甲氧基苯基；ｎ＝０，２，３。本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種１，５－二雜環(huán)基－１，４－戊二烯－３－酮衍生物的合成路線和某些化合物的制備方法，本發(fā)明專利技術(shù)是在抗癌藥物姜黃素的基礎(chǔ)上，引入不同活性的基團(tuán)而制備的一系列姜黃素類似物新型１，５－二吡啶芳基－１，４－戊二烯－３－酮類化合物，本發(fā)明專利技術(shù)可應(yīng)用于惡性腫瘤的預(yù)防和治療及抗煙草花葉病毒病作用。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
,5-二雜環(huán)基-,4-戊二烯-3-酮衍生物及制備方法和用途的制作方法
本專利技術(shù)是一類，5-二雜環(huán)基-，4-戊二烯-3-酮類衍生物的制備，它可應(yīng)用于惡性腫瘤的預(yù)防和治療及作為抗病毒藥劑。
技術(shù)介紹
姜黃素(0^畫z'")是姜黃屬植物姜黃(0^c"mai:o"ga "的根莖中 提取的一種酚類色素，具有多種藥理作用，眾多細(xì)胞試驗(yàn)和動物試驗(yàn)證明，姜黃 素具有明確的抗腫瘤活性，且抗癌譜較廣，毒副作用小。以姜黃素作為先導(dǎo)化合 物進(jìn)行深度的藥物開發(fā)，己經(jīng)成為藥物領(lǐng)域的一個研究熱點(diǎn)，美國國立腫瘤所已 將其列為第三代癌化學(xué)預(yù)防藥。因此，以姜黃素為先導(dǎo)化合物進(jìn)行進(jìn)一步的開發(fā) 具有廣闊的前景。吡唑類衍生物在治療人類疾病的藥物方面也有極為重要的應(yīng)用， 一些吡唑類 衍生物具有很好的抗腫瘤作用。2004年Markwalder合成了一系列具有抗癌活性的 吡唑并嘧啶衍生物。化合物PY-對CDK4/cyclin Dl的IC5。為8.0 pmol/L， PY-2 的IQo為2.|amol/L，具有較好的抑制活性(Markwalder， J. A; Arnone. M. R; Benfield, P. A.; et al. Synthesis and biological evaluation of l-aryl-4,5-dihydro-lH-pyrazolo pyrimidin-4-one inhibitor of cyclin陽dependent kinases. . J Med Chem， 2004， 47(24): 5894-59)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的，是在具有廣泛的生物活性的姜黃素衍生物/類似物 的基礎(chǔ)上，引入雜環(huán)吡唑基團(tuán)，得到一類具有較好抗癌活性的，5-二取代吡唑基 -，4-戊二烯-3-酮類化合物，該類化合物且同姜黃素一樣，具有較好的抗癌活性， 且毒副作用小。由此方法合成了部份化合物，用于預(yù)防和治療癌癥方面的研究。 同時該類化合物還具有一定的抗煙草花葉病毒病活性，可用于作抗煙草花葉病毒 病藥物使用。Ph5本專利技術(shù)是以取代吡啶和對氯苯酚鉀鹽、環(huán)戊酮、環(huán)己酮、DMF、 DMSO、 KOH為原料，以丙酮、乙醇、二氯甲烷為溶劑合成，合成路線如下其中R為甲基，乙基，苯基，對氯苯基，間氯苯基，鄰氯苯基，對甲氧基苯基; n=0， 2， 3。通式為(I)的化合物對PC3細(xì)胞等癌細(xì)胞具有較好的防治作用，同時對煙草花 葉病毒病也具有一定活性。本專利技術(shù),5-二雜環(huán)-，4-戊二烯-3-酮類化合物易于合成，成本低，對PC3細(xì)胞、 等癌細(xì)胞具有較好的防治作用。本專利技術(shù)的設(shè)計(jì)合成符合環(huán)境友好和綠色化學(xué)的要 求。本專利技術(shù)方法所合成的化合物中的一種或多種化合物與可藥用的惰性無毒賦形 劑或載體混合，可配制成預(yù)防和抗惡性腫瘤的藥物及作抗煙草花葉病毒病藥物使 用。以下通過具體實(shí)施方式，對本專利技術(shù)的上述內(nèi)容作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不應(yīng)將此 理解為對本專利技術(shù)的限制。測試結(jié)果如說明書附圖。附圖說明圖l :DMSO ; 圖2: j ( |umol/L, 72 h); 圖3: j (0nmol/L，72 h)活性化合物對PC-3細(xì)胞的抑制增值作用，藥物作用72小時后，觀察細(xì)胞形 態(tài)變化，通過與對照組(DMSO組)的比較可以得出，藥物j對細(xì)胞有抑制增殖作用。具體實(shí)施例方式實(shí)施例一、(lE,4E)-l，5-二(5,5'-對氯苯氧基-3，3'-甲基-l,l'-苯 基-lH-4,4'-吡唑基)-l,4-戊二烯-3-酮(d)的制備第一步l-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑甲醛的制備在250 mL三口瓶中加入23 mL DMF，冰鹽浴冷卻到0 。C下，緩慢滴加64 mL POCl3，滴加完畢后向其中加入l-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮7.5 g，攪拌數(shù)分鐘慢慢 升溫至回流，控溫90。C左右，反應(yīng)lh。冷卻后在攪拌下慢慢傾入冰水混合物中， 析出灰白色固體，抽濾洗滌，烘干得到淡黃色固體。第二步l-苯基-3-甲基-5-對氯苯氧基-4-吡唑甲醛的制備于250mL三口瓶中加入5mLDMSO、 0.05mol對氯苯酚和3.36g82°/。KOH， 加熱使固體溶解，然后向其中分批加入g(0.05mo) l-苯基-3-甲基-5-對氯苯氧基 _4-吡唑甲醛，然后在80-9(TC下回流5-6h。 TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后冷卻至室 溫，在攪拌下慢慢傾入冰水混合物中，析出灰白色固體，抽濾水洗，烘干重結(jié)晶 得到灰色固體。6第三步化合物d的合成在50mL三口瓶中加入-苯基-3-甲基-5-對氯苯氧基-4-卩比唑甲醛(2. mmol)， 丙酮(l.O mmol)， 20mL乙醇，攪拌數(shù)分鐘使固體溶解，然后向其中滴加4.0mL 0。/。NaOH溶液，滴加完畢后，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，點(diǎn)板跟蹤至反應(yīng)完全。抽濾分離， 固體用少量乙醇進(jìn)行洗滌，固體干燥后再用二氯甲烷和無水乙醇重結(jié)晶，得到目 標(biāo)化合物。實(shí)施例二抗癌活性測試 第一步細(xì)胞培養(yǎng)PC 3細(xì)胞為貼壁細(xì)胞，采用常規(guī)培養(yǎng)。PC 3細(xì)胞在含0% (V/V)胎牛血清 (FBS)的RPMI 640和高糖DMEM培養(yǎng)基、37°C 、 5% C02的飽和濕度培養(yǎng)箱中培 養(yǎng)，2天換一次培養(yǎng)液，4-6天傳一次代。取對數(shù)生長期細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)對象。第二步MTT比色法體外抗腫瘤藥物篩選將96孔板的上、下行用滅菌二次水封邊，每孔200 pL。取對數(shù)生長期細(xì)胞， 常規(guī)消化后，重懸于含0。/。FBS的RPMI 640或DMDM培養(yǎng)基中，以2xl04個/mL 的終濃度接種于96孔培養(yǎng)板，每孔00pL，最右側(cè)一列為空白對照組，加無細(xì)胞 的有血清RPMI 640培養(yǎng)基。置于37。C、 5% <:02的飽和濕度培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24 h使 細(xì)胞貼壁。吸掉培養(yǎng)基，加入含不同藥物濃度的有血清培養(yǎng)基，每孔200 pL，注 意培養(yǎng)基中DMSO終濃度不能超過0.。/。，空白對照組每孔加200 ^L完全培養(yǎng)基。 分別處理實(shí)驗(yàn)要求時間，去除上清，力ni00pL/well濃度0.5mg/mL的MTT。培養(yǎng)4 h 后再補(bǔ)加00nL/well的0。/。的SDS。 37'C下0 h使結(jié)晶物充分溶解后取出，微震蕩 5min，放置室溫下30min，在A595波長下測OD值，并計(jì)算細(xì)胞活性、抑制率和P 值。以藥物濃度或處理時間為橫軸，OD值或者抑制率為縱軸，繪制曲線。每樣本 濃度重復(fù)六個孔，每個實(shí)驗(yàn)重復(fù)三次，取平均值為最終結(jié)果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果以SPSS軟件進(jìn)行方差分析，p<0.05時為差異顯著，p<0.0時為差 異極顯著。細(xì)胞增殖的抑制率計(jì)算公式如下抑制率(％)=艱照纟且"及力^^直-^-驗(yàn)纟且雙^^皿x00% W，J^H" 對照組吸光度值實(shí)施例三抗煙草花葉病毒活性測試 活體鈍化作用選長勢一致的心葉煙，用磷酸緩沖液將TMV稀釋至6xl(^mg/mL，將化合物 與等體積的病毒汁液混合鈍化30 min，用毛筆人工摩擦接種于撒有金剛砂的適齡心葉煙左半葉(每葉片人工輕輕涂抹病毒一次，左右半葉涂抹力度盡量做到均勻)， 對應(yīng)劑量的溶劑與病毒汁液混合接種于撒有金剛砂的適齡心葉煙右半葉；接種后 均用清水沖洗。隨后在光照培養(yǎng)箱中保濕培養(yǎng)，控制溫度23± 。C，光照0000Lux， 3~4 d后觀察并記錄產(chǎn)生枯斑的數(shù)目。每藥劑處理設(shè)3株，每株3~4片葉。本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種１，５－二雜環(huán)基－１，４－戊二烯－３－酮類衍生物，其特征在于它是結(jié)構(gòu)（Ⅰ）的化合物，其中Ｒ為甲基，乙基，苯基，對氯苯基，間氯苯基，鄰氯苯基，對甲氧基苯基；ｎ＝０，２，３。 ＊＊＊ （Ⅰ）。
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：胡德禹，黃銀久，金林紅，李少博，宋寶安，楊松，
申請(專利權(quán))人：貴州大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：52[中國|貴州]
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