吩噻嗪類或其類似結構的化合物在制藥中的新應用制造技術

本發明專利技術涉及吩噻嗪類化合物在制藥中的新應用，其中所述吩噻嗪類化合物選自式(I)所示的化合物、其水合物、溶劑化物或其還原型形式，具體為在制備PD

【技術實現步驟摘要】
吩噻嗪類或其類似結構的化合物在制藥中的新應用
[0001]本申請是申請號為201910792478.5、申請日為2019年08月26日、專利技術名稱為“吩噻嗪類或其類似結構的化合物在制藥中的新應用”的專利技術專利申請的分案申請。


[0002]本專利技術涉及藥物
，特別是涉及一種吩噻嗪類或其類似結構的化合物、其水合物、溶劑化物或還原型形式在制藥中的新應用。本專利技術另一方面涉及吩噻嗪類化合物與過繼性細胞療法的聯合應用。本專利技術另一方面涉及吩噻嗪類化合物與腫瘤免疫化療劑特別是PD
?
1抗體的聯合應用。

技術介紹

[0003]過繼性細胞療法(Adoptive cell therapy)是一種治療方法，其包括從哺乳動物收集一種或多種不同類型的免疫細胞，離體(ex vivo)培養和/或操作收集的免疫細胞，并將經培養和/或操作的免疫細胞返回哺乳動物。對收集的免疫細胞的離體操作包括將重組核酸引入免疫細胞中。過繼性細胞療法包括但不限于腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL，Tumor Infiltrating Lymphocyte)、淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK，Lymphokine Activated Killer)、細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK，Cytokine Induced Killer)、樹突狀細胞(DC，Dendritic Cell)、自然殺傷細胞(NK，Natural Killer)、T細胞受體嵌合型
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T細胞(TCR
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T，T Cell Receptor TCR
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Modified T Cell)、嵌合抗原受體NK細胞(CAR
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NK)、及嵌合抗原受體T細胞(CAR
?
T，Chimeric Antigen Receptor Engineered T Cell)等。
[0004]人體免疫系統能對抗并清除外來入侵的病原微生物或變異的細胞，免疫細胞是執行人體免疫功能的重要細胞。其中，T細胞是人體內重要的免疫細胞，它能通過表達在其細胞表面的抗原受體(TCR)識別靶細胞上被主要組織相容性復合物(MHC)遞呈的抗原，這稱為第一信號。在靶細胞合適的第二信號(如B7分子)協同作用下，T細胞就被激活并執行其功能。如T細胞中的其中一個亞類，細胞毒性T細胞(簡稱CTL)，被激活后能直接殺傷靶細胞，從而清除被病毒感染的細胞或腫瘤細胞。
[0005]在T細胞被激活的過程中，T細胞啟動表達負反饋抑制其免疫功能的一些分子，PD
?
1(即programmed cell death 1，程序性凋亡蛋白1)則是其中最著名的分子之一。當CTL細胞表面的PD
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1蛋白受到其配體(通常是靶細胞(如腫瘤細胞)上的PD
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L1)的刺激后，PD
?
1就啟動其信號傳導，抑制CTL的功能，導致T細胞凋亡或無能。這樣的信號傳導使得CTL失去了殺傷靶細胞的功能。以人體中的腫瘤細胞為例，這些腫瘤細胞通常在細胞表面表達PD
?
L1，抑制CTL對其的殺傷，從而能夠逃逸免疫監控。而當用藥物阻斷PD
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L1與PD
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1相互作用后，PD
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1的信號傳導受阻，CTL殺傷腫瘤細胞的能力則得以恢復。除了T細胞之外，其它免疫細胞也能夠表達PD
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1。例如巨噬細胞、B細胞等都已被報道表達PD
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1。用合適的藥物抑制PD
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1的功能后，這些免疫細胞的功能在一定程度上得以恢復。例如，當阻斷PD
?
1的功能后，巨噬細胞從M2(即抑制CTL功能的類型)轉變成為M1(即促進CTL功能的類型)，并清除機體中的腫瘤細胞。目前已經有生物制劑如抗體類藥物獲得FDA批準以用于臨床治療。但到目前為止，臨
床使用的針對PD
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1的藥物都是屬于生物類制劑類的抗體，小分子化合物的PD
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1信號傳導抑制劑卻未見相關報道。
[0006]亞甲基藍(3,7
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雙(二甲氨基)吩噻嗪
?5?
鎓氯化物)是一種吩噻嗪鹽，廣泛應用于化學指示劑、染料、生物染色劑等方面。最近有一些研究報道了其在藥物方面的應用，比如，中國專利公布號CN 104027338 A公開了亞甲基藍抗急性腦缺血的新用途；中國專利公告號CN 103417546B公開了亞甲藍的麻醉后促清醒的新應用。另外也有一些文獻中公開了亞甲基藍作為光敏劑用于制備光敏藥物進行光動力療法。已有研究人員發現，傳統的光動力療法用于體內治療時，生物組織對光線的吸收和散射作用造成了激發光強度的衰減，并且惡性腫瘤組織所處的乏氧狀態會導致單線態氧的產量較低，由單純的光敏劑作為光敏藥物，其并不具有真正治療腫瘤的作用(中國專利公告號CN 106668859 A)。
[0007]因此，盡管現有技術有公開亞甲基藍在藥物方面的一些應用，但并沒有相關文獻報道將亞甲基藍應用于PD
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1信號傳導的抑制，并將其應用于腫瘤的防治或治療。目前臨床上仍然缺乏足夠有效的藥物來治療癌癥，因此提供一種能夠有效腫瘤的藥物具有重要的臨床意義。

技術實現思路

[0008]本專利技術的提供了一種藥用組合物，包括：(a)適用于過繼性細胞療法的免疫細胞；以及(b)吩噻嗪類化合物，其選自式(I)所示的化合物、其水合物、溶劑化物或還原型形式：其中，Z選自：S
+
、O
+
、C或N；Y選自：N或N
+
；并且當Z選自：S
+
或O
+
時，Y為N；當Z選自C或N時，Y為N
+
；X
?
為能夠與Z
+
或N
+
成鹽的一個或多個陰離子，從而實現電中性；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R
10
分別獨立地選自：氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基、硫烷氧基、胺基、硝基、氨基、鹵素。
[0009]在一些實施方式中，所述X選自無機酸根陰離子和有機酸根陰離子。進一步地，所述無機酸根陰離子優選為Cl
?
、Br
?
、I
?
。所述有機酸根陰離子優選為甲磺酸根陰離子、乙磺酸酸根陰離子、對甲苯磺酸根陰離子、苯磺酸根陰離子、乙二磺酸酸根陰離子、丙二磺酸酸根陰離子和萘二磺酸根陰離子。
[0010]在一些實施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10分別獨立地選自：氫、取代或未取代的C1
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C6烷基、取代或未取代的C3
?
C8環烷基、取代或未取代的3
?
8元雜環烷基、取代或未取代的C5
?
C10芳基本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.吩噻嗪類化合物在制備治療癌癥的藥物中的應用，其中所述癌癥為肺癌或淋巴癌，所述吩噻嗪類化合物選自式(I)所示的化合物、其水合物、溶劑化物或還原型形式：其中，Z選自：S
+
、O
+
、C或N；Y選自：N或N
+
；并且當Z選自：S
+
或O
+
時，Y為N；當Z選自C或N時，Y為N
+
；X
?
為能夠與Z
+
或N
+
成鹽的一個或多個陰離子，從而實現電中性；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R
10
分別獨立地選自氫和C1
?
C6烷基。2.根據權利要求1所述的應用，其中所述X
?
選自Cl
?
、Br
?
、I
?
、甲磺酸根陰離子、乙磺酸酸根陰離子、對甲苯磺酸根陰離子、苯磺酸根陰離子、乙二磺酸酸根陰離子、丙二磺酸酸根陰離子和萘二磺酸根陰離子。3.根據權利要求1所述的應用，其中R1、R2、R5、R6、R9和R
10
為氫，R3、R4、R7和R8為甲基。4.根據權利要求1所述的應用，其中所述吩噻嗪類化合物選自式II的3,7
?
雙(二甲氨基)吩噻嗪
?5?
鎓鹽、其水合物、溶劑化物或還原型形式：其中，X
?
為一個或多個陰離子，從而實現電中性。5.根據權利要求1所述的應用，其中所述吩噻嗪類化合物選自式III的N3,N3,N7,N7
?
四甲基
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10H
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吩噻嗪
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3,7
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二銨鹽、其水合物或溶劑化物：其中，X
?
為一個或多個陰離子，從而實現電中...

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳良，范真真，賀嵩敏，陳婕思，馬克斯，
申請(專利權)人：廣州威溶特醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：