【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種治療多發(fā)性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑膠囊的制備工藝
[0001]本專利技術(shù)屬于藥物合成
，具體是涉及一種治療多發(fā)性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑膠囊的制備工藝。
技術(shù)介紹
[0002]目前FDA批準(zhǔn)的新型多發(fā)性骨髓瘤治療藥物主要有4大類。1.蛋白酶抑制劑：硼替佐米、卡非佐米、依沙佐米；2.免疫調(diào)節(jié)類：來那度胺、沙利度胺、泊馬度胺；3.單抗類：達(dá)雷木單抗、埃羅妥珠單抗；4.組蛋白脫乙酰酶抑制劑類：帕比司他。國(guó)內(nèi)共批準(zhǔn)硼替佐米、來那度胺和伊沙佐米三款藥物用于多發(fā)性骨髓瘤。依沙佐米是目前唯一在臨床上使用的口服蛋白酶體抑制劑，即使經(jīng)歷多種治療方案包括硼替佐米、來那度胺和地塞米松后復(fù)發(fā)的病人體內(nèi)獲得的腫瘤細(xì)胞，對(duì)其仍有較強(qiáng)的抑制作用，但是其制備工藝成本高。本專利技術(shù)將通過改變合成路線，從而提高產(chǎn)率，降低成本，實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)替代進(jìn)口。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
[0003]本專利技術(shù)主要是解決上述現(xiàn)有技術(shù)所存在的技術(shù)問題，提供一種治療多發(fā)性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑膠囊的制備工藝。
[0004]本專利技術(shù)的上述技術(shù)問題主要是通過下述技術(shù)方案得以解決的：一種治療多發(fā)性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑膠囊的制備工藝，所述膠囊內(nèi)按質(zhì)量百分百計(jì)包括以下組分：
[0005](R)
?
[N
?
(3
?
甲?；?甘氨酰]亮氨酸硼酸檸檬酸酯：3％；
[0006]MCC 101：95.5％；
[0007]硬脂酸鎂：1％；
[0008]滑石粉：0.5％；
[0009]所述...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
1.一種治療多發(fā)性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑膠囊的制備工藝，其特征在于所述膠囊內(nèi)成分按質(zhì)量百分百計(jì)包括以下組分：(R)
?
[N
?
(3
?
甲酰基引哚)甘氨酰]亮氨酸硼酸檸檬酸酯：3％；MCC 101：95.5％；硬脂酸鎂：1％；滑石粉：0.5％；所述膠囊的制備方法為：預(yù)處理：(R)
?
[N
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(3
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甲?；?甘氨酰]亮氨酸硼酸檸檬酸酯過60目；混合：將(R)
?
[N
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(3
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甲酰基引哚)甘氨酰]亮氨酸硼酸檸檬酸酯與MCC 101裝于配制袋中，手動(dòng)混合5分鐘后過60目篩，得到混合物料；制粒：將混合物料倒入濕法制粒機(jī)中，進(jìn)行噴霧制粒，攪拌轉(zhuǎn)速300rpm，剪切轉(zhuǎn)速1500rpm，預(yù)混3min，霧化壓0.4MPa，制粒2min；干燥：進(jìn)風(fēng)溫度≤55℃，物料溫度≤35℃，水分≤5.0％后停止干燥；干整粒：轉(zhuǎn)速300rpm，篩網(wǎng)孔徑1.5mm；總混：按最后顆粒的收率將滑石粉和硬脂酸鎂先混合過60目篩后與顆粒手動(dòng)混合5分鐘；最后進(jìn)行灌裝得到膠囊產(chǎn)品；所述MCC 101為上海鳳鴻藥用輔料技術(shù)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)為66101188149；所述硬脂酸鎂為上海運(yùn)宏化工制劑輔料技術(shù)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)為C826143；所述滑石粉為廣西龍勝華美滑石開發(fā)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)為202008112；所述配方組分中(R)
?
[N
?
(3
?
甲?；?甘氨酰]亮氨酸硼酸檸檬酸酯合成工藝路線如下：所述合成工藝路線中的具體工藝步驟為：步驟1.1，N
?
(3
?
甲酰基吲哚)甘氨酸乙酯在干燥的500ml反應(yīng)瓶中投入300ml的四氫呋喃，再依次加入吲哚
?3?
羧酸13.28g、1
?
羥
基苯并三唑帶X水12.0g、甘氨酸乙酯鹽酸鹽13.40g及N,N
?
二異丙基乙胺20.64g，室溫25℃攪拌30min后，降至5
?
10℃加入1
?
(3
?
二甲氨基丙基)
?3?
乙基碳二亞胺鹽酸鹽15.40g，然后再升溫至25℃反應(yīng)至完全，12小時(shí)后結(jié)束反應(yīng)加入300ml飽和NaHCO3溶液攪拌15分鐘，再用二氯甲烷提取2次，每次120ml，二氯甲烷再用0.5N鹽酸洗滌2次，每次150ml，收集有機(jī)相再用水洗滌2次，每次300ml，收集有機(jī)相加入100ml甲醇，再加入100克無水硫酸鈉干燥至少4小時(shí)，再進(jìn)行過濾，濃縮干得淺黃色固體16.4g；步驟1.2，N
?
(3
?
甲酰基吲哚)甘氨酸在250ml反應(yīng)瓶中依次加入投入N
?
(3
?
甲酰基吲哚)甘氨酸乙酯16.4g、四氫呋喃50ml、4N NaOH水溶液50ml、水25ml，進(jìn)行25℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)，通過TLC點(diǎn)板確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮掉四氫呋喃，濃縮結(jié)束加入50ml水，用二氯甲烷洗滌2次水相每次50ml，水相再用4N鹽酸調(diào)PH＝2.0
?
3.0，析出大量固體，再攪拌0.5小時(shí)復(fù)測(cè)PH穩(wěn)定了過濾，少量水漂洗濾餅再真空35℃干燥5小時(shí)以上得固體約11.2g，為白色固體；步驟1.3，(R)
?
[N
?
(3
?
甲酰基吲哚)甘氨酰]亮氨酸硼酸頻哪醇酯(C
?
1)在干燥的100ml反應(yīng)瓶中投入50ml四氫呋喃，再依次加入N
?
(3
?
甲?；胚?甘氨酸2.18g、HOBt 1.35g、(R)1
?
氨基
?3?
甲基丁基硼酸頻那醇酯鹽酸鹽3.0g、DIEA2.58g，攪拌反應(yīng)0.5h，冰浴降溫至5
?
10℃，溫度降到加入EDCI1.92克，加畢室溫25℃反應(yīng)過夜，點(diǎn)板反應(yīng)完全，加入50ml飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌15分鐘，攪拌期間如有固體析出加入乙醇直至溶解，再用二氯甲烷提取水相2次，每次25ml，洗滌過程有固體析出加入乙醇直至溶解，分層收集有機(jī)相，有機(jī)相再用無水Na2SO4干燥，經(jīng)短硅膠柱抽濾除去無水Na2SO4和極性較大的雜質(zhì)，并用5
?
10mL左右的乙酸乙酯打漿，抽濾并用少許乙酸乙酯淋洗2次，濾液濃縮得固體約1.55g，白色固體；步驟1.4，(R)
?
[N
?
(3
?
甲?；胚?甘氨酰]亮氨酸硼酸檸檬酸酯(D)將(C
?
1)20.6mg溶于1.0ml DMSO中，加入適量助溶后加入無水檸檬酸20mg，40
°
C攪拌反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束用Dart
?
Mass檢測(cè)，沒有目標(biāo)分子的分子離子峰，既得(R)
?
[N
?
(3
?
甲?；?甘氨酰]亮氨酸硼酸檸檬酸酯。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療多發(fā)性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑原料的合成工藝，其特征在于所述步驟中攪拌的攪拌器包括球囊(1)和設(shè)置于球囊(1)前后兩側(cè)的主推動(dòng)氣缸(2)，所述球囊(1)為一個(gè)空心塑膠球體，所述球囊(1)的左右兩端均嵌設(shè)有閥芯(3)，所述閥芯(3)的中心開設(shè)有輸料孔(4)，位于閥芯(3)的外側(cè)且于所述輸料孔(4)處設(shè)置有密封塞(5)，所述輸料孔(4)的內(nèi)壁開設(shè)有內(nèi)螺紋，所述密封塞(5)與輸料孔(4)之間通過螺紋嚙合連接，所述球囊(1)的下方設(shè)置有設(shè)備平臺(tái)(6)，位于球囊(1)的左右兩側(cè)且于所述設(shè)備平臺(tái)(6)的上方均設(shè)有支撐器(7)；
兩個(gè)所述主推動(dòng)氣缸(2)的左右兩側(cè)均設(shè)置有副推動(dòng)氣缸(8)，所述主推動(dòng)氣缸(2)和副推動(dòng)氣缸(8)的推桿端均設(shè)置有推板(9)，兩個(gè)所述主推動(dòng)氣缸(2)之間相對(duì)設(shè)置，左后側(cè)的副推動(dòng)氣缸(8)與右前側(cè)的副推動(dòng)氣缸(8)之間相對(duì)設(shè)置，右后側(cè)的副推動(dòng)氣缸(8)與左前側(cè)的副推動(dòng)氣缸(8)之間相對(duì)設(shè)置，所述主推動(dòng)氣缸(2)和副推動(dòng)氣缸(8)均設(shè)置于設(shè)備平臺(tái)(6)的上方；所述支撐器(7)靠近球囊(1)一端的前后兩側(cè)均開設(shè)有滑槽孔(10)，兩個(gè)所述滑槽孔(10)內(nèi)滑動(dòng)設(shè)置有支撐桿(11)，兩根所述支撐桿(11)靠近球囊(1)的一端分別與閥芯(3)的前后兩端固定連接，所述支撐器(7)的中部橫向貫穿開設(shè)有通孔，通孔內(nèi)滑動(dòng)設(shè)置有輸料管(12)，輸料管靠近球囊(1)的端部外開設(shè)有外螺紋。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療多發(fā)性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑原料的合成工藝，其特征在于所述球囊(1)內(nèi)壁設(shè)有一層硅膠層(13)。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療多發(fā)性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑原料的合成工藝，其特征在于所述推板(9)靠近球囊(1)一側(cè)的兩端均為圓弧面，所述推板(9)外包覆有橡膠層。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療多發(fā)性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑原料的合成工藝，其特征在于兩根所述支撐桿(11)的中部均固定設(shè)置有限位塊(14)，位于限位塊(14)與支撐器(7)之間且于所述支撐桿(11)上套設(shè)有支撐彈簧(15)。6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療多發(fā)性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑原料的合成工藝，其特征在于所述球囊(1)的球壁內(nèi)盤設(shè)有導(dǎo)溫管(16)，所述球囊(1)的左右兩端分別連接設(shè)有進(jìn)液管(17)和出液管(18)，所述進(jìn)液管(17)和出液管(18)分別與導(dǎo)溫管(16)的兩端連接，所述...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：戴春燕，王立康，沈皓男，吳碧嬌，王傳躍，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：浙江美華鼎昌醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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