【技術實現步驟摘要】
一種治療多發性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑原料的合成工藝
[0001]本專利技術屬于藥物合成
，具體是涉及一種治療多發性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑原料的合成工藝。
技術介紹
[0002]目前FDA批準的新型多發性骨髓瘤治療藥物主要有4大類。1.蛋白酶抑制劑：硼替佐米、卡非佐米、依沙佐米；2.免疫調節類：來那度胺、沙利度胺、泊馬度胺；3.單抗類：達雷木單抗、埃羅妥珠單抗；4.組蛋白脫乙酰酶抑制劑類：帕比司他。國內共批準硼替佐米、來那度胺和伊沙佐米三款藥物用于多發性骨髓瘤。依沙佐米是目前唯一在臨床上使用的口服蛋白酶體抑制劑，即使經歷多種治療方案包括硼替佐米、來那度胺和地塞米松后復發的病人體內獲得的腫瘤細胞，對其仍有較強的抑制作用，但是其制備工藝成本高。本專利技術將通過改變合成路線，從而提高產率，降低成本，實現國產替代進口。
技術實現思路
[0003]本專利技術主要是解決上述現有技術所存在的技術問題，提供一種治療多發性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑原料的合成工藝。
[0004]本專利技術的上述技術問題主要是通過下述技術方案得以解決的：一種治療多發性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑原料的合成工藝，所述合成工藝路線如下：
[0005][0006]所述合成工藝路線中的具體工藝步驟為：
[0007]步驟1.1，N
?
(3
?
甲酰基吲哚)甘氨酸乙酯
[0008]在干燥的500ml反應瓶中投入300ml的四氫呋喃，再依次加入吲哚
?3?
羧酸13.28g、1>?
羥基苯并三唑帶X水12.0g、甘氨酸乙酯鹽酸鹽13.40g及N,N
?
二異丙基乙胺20.64g，室溫
25℃攪拌30min后，降至5
?
10℃加入1
?
(3
?
二甲氨基丙基)
?3?
乙基碳二亞胺鹽酸鹽15.40g，然后再升溫至25℃反應至完全，12小時后結束反應加入300ml飽和NaHCO3溶液攪拌15分鐘，再用二氯甲烷提取2次，每次120ml，二氯甲烷再用0.5N鹽酸洗滌2次，每次150ml，收集有機相再用水洗滌2次，每次300ml，收集有機相加入100ml甲醇，再加入100克無水硫酸鈉干燥至少4小時，再進行過濾，濃縮干得淺黃色固體16.4g；
[0009]步驟1.2，N
?
(3
?
甲酰基吲哚)甘氨酸
[0010]在250ml反應瓶中依次加入投入N
?
(3
?
甲酰基吲哚)甘氨酸乙酯16.4g、四氫呋喃50ml、4N NaOH水溶液50ml、水25ml，進行25℃攪拌反應2小時，通過TLC點板確認反應結束，減壓濃縮掉四氫呋喃，濃縮結束加入50ml水，用二氯甲烷洗滌2次水相每次50ml，水相再用4N鹽酸調PH＝2.0
?
3.0，析出大量固體，再攪拌0.5小時復測PH穩定了過濾，少量水漂洗濾餅再真空35℃干燥5小時以上得固體約11.2g，為白色固體；
[0011]步驟1.3，(R)
?
[N
?
(3
?
甲酰基吲哚)甘氨酰]亮氨酸硼酸頻哪醇酯(C
?
1)
[0012]在干燥的100ml反應瓶中投入50ml四氫呋喃，再依次加入N
?
(3
?
甲酰基吲哚)甘氨酸2.18g、HOBt 1.35g、(R)1
?
氨基
?3?
甲基丁基硼酸頻那醇酯鹽酸鹽3.0g、DIEA2.58g，攪拌反應0.5h，冰浴降溫至5
?
10℃，溫度降到加入EDCI1.92克，加畢室溫25℃反應過夜，點板反應完全，加入50ml飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌15分鐘，攪拌期間如有固體析出加入乙醇直至溶解，再用二氯甲烷提取水相2次，每次25ml，洗滌過程有固體析出加入乙醇直至溶解，分層收集有機相，有機相再用無水Na2SO4干燥，經短硅膠柱抽濾除去無水Na2SO4和極性較大的雜質，并用5
?
10mL左右的乙酸乙酯打漿，抽濾并用少許乙酸乙酯淋洗2次，濾液濃縮得固體約1.55g，白色固體；
[0013]步驟1.4，(R)
?
[N
?
(3
?
甲酰基吲哚)甘氨酰]亮氨酸硼酸檸檬酸酯(D)
[0014][0015]將(C
?
1)20.6mg溶于1.0ml DMSO中，加入適量助溶后加入無水檸檬酸20mg，40℃攪拌反應過夜，反應結束用Dart
?
Mass檢測，沒有目標分子的分子離子峰，得到本產品。
[0016]作為優選，所述步驟中攪拌的攪拌器包括球囊和設置于球囊前后兩側的主推動氣缸，所述球囊為一個空心塑膠球體，所述球囊的左右兩端均嵌設有閥芯，所述閥芯的中心開設有輸料孔，位于閥芯的外側且于所述輸料孔處設置有密封塞，所述輸料孔的內壁開設有內螺紋，所述密封塞與輸料孔之間通過螺紋嚙合連接，所述球囊的下方設置有設備平臺，位于球囊的左右兩側且于所述設備平臺的上方均設有支撐器；
[0017]兩個所述主推動氣缸的左右兩側均設置有副推動氣缸，所述主推動氣缸和副推動氣缸的推桿端均設置有推板，兩個所述主推動氣缸之間相對設置，左后側的副推動氣缸與右前側的副推動氣缸之間相對設置，右后側的副推動氣缸與左前側的副推動氣缸之間相對設置，所述主推動氣缸和副推動氣缸均設置于設備平臺的上方；
[0018]所述支撐器靠近球囊一端的前后兩側均開設有滑槽孔，兩個所述滑槽孔內滑動設置有支撐桿，兩根所述支撐桿靠近球囊的一端分別與閥芯的前后兩端固定連接，所述支撐器的中部橫向貫穿開設有通孔，通孔內滑動設置有輸料管，輸料管靠近球囊的端部外開設有外螺紋。
[0019]作為優選，所述球囊內壁設有一層硅膠層。
[0020]作為優選，所述推板靠近球囊一側的兩端均為圓弧面，所述推板外包覆有橡膠層。
[0021]作為優選，兩根所述支撐桿的中部均固定設置有限位塊，位于限位塊與支撐器之間且于所述支撐桿上套設有支撐彈簧。
[0022]作為優選，所述球囊的球壁內盤設有導溫管，所述球囊的左右兩端分別連接設有進液管和出液管，所述進液管和出液管分別與導溫管的兩端連接，所述所述球囊的內壁中嵌設有外溫度傳感器。
[0023]作為優選，所述球囊內的中部設置有內硅膠球，所述內硅膠球的內部為空腔，所述內硅膠球的四側均連接設有硅膠拉條，所述硅膠拉條的外端與球囊的內壁固定連接，所述內硅膠球上連接有一根連接管，所述連接管的外端部貫穿出球囊的外側其與球囊之間的連接處為密封連接，所述內硅膠球的外壁中嵌設有內溫度傳感器。
[0024]作為優選，整條所述硅膠拉條內設置有彈簧條。
[0025]作為優選，兩個所述輸料孔的其中一個的內側設置有單向閥。
[0026]作為優選，所述步驟1.3中(R)1
?
氨基
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【技術保護點】
【技術特征摘要】
1.一種治療多發性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑原料的合成工藝，其特征在于所述合成工藝路線如下：所述合成工藝路線中的具體工藝步驟為：步驟1.1，N
?
(3
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甲酰基吲哚)甘氨酸乙酯在干燥的500ml反應瓶中投入300ml的四氫呋喃，再依次加入吲哚
?3?
羧酸13.28g、1
?
羥基苯并三唑帶X水12.0g、甘氨酸乙酯鹽酸鹽13.40g及N,N
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二異丙基乙胺20.64g，室溫25℃攪拌30min后，降至5
?
10℃加入1
?
(3
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二甲氨基丙基)
?3?
乙基碳二亞胺鹽酸鹽15.40g，然后再升溫至25℃反應至完全，12小時后結束反應加入300ml飽和NaHCO3溶液攪拌15分鐘，再用二氯甲烷提取2次，每次120ml，二氯甲烷再用0.5N鹽酸洗滌2次，每次150ml，收集有機相再用水洗滌2次，每次300ml，收集有機相加入100ml甲醇，再加入100克無水硫酸鈉干燥至少4小時，再進行過濾，濃縮干得淺黃色固體16.4g；步驟1.2，N
?
(3
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甲酰基吲哚)甘氨酸在250ml反應瓶中依次加入投入N
?
(3
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甲酰基吲哚)甘氨酸乙酯16.4g、四氫呋喃50ml、4NNaOH水溶液50ml、水25ml，進行25℃攪拌反應2小時，通過TLC點板確認反應結束，減壓濃縮掉四氫呋喃，濃縮結束加入50ml水，用二氯甲烷洗滌2次水相每次50ml，水相再用4N鹽酸調PH＝2.0
?
3.0，析出大量固體，再攪拌0.5小時復測PH穩定了過濾，少量水漂洗濾餅再真空35℃干燥5小時以上得固體約11.2g，為白色固體；步驟1.3，(R)
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[N
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(3
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甲酰基吲哚)甘氨酰]亮氨酸硼酸頻哪醇酯(C
?
1)在干燥的100ml反應瓶中投入50ml四氫呋喃，再依次加入N
?
(3
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甲酰基吲哚)甘氨酸2.18g、HOBt1.35g、(R)1
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氨基
?3?
甲基丁基硼酸頻那醇酯鹽酸鹽3.0g、DIEA2.58g，攪拌反應0.5h，冰浴降溫至5
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10℃，溫度降到加入EDCI1.92克，加畢室溫25℃反應過夜，點板反應完全，加入50ml飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌15分鐘，攪拌期間如有固體析出加入乙醇直至溶解，再用二氯甲烷提取水相2次，每次25ml，洗滌過程有固體析出加入乙醇直至溶解，分層收集有機相，有機相再用無水Na2SO4干燥，經短硅膠柱抽濾除去無水Na2SO4和極性較大的雜質，并用5
?
10mL左右的乙酸乙酯打漿，抽濾并用少許乙酸乙酯淋洗2次，濾液濃縮得固體約
1.55g，白色固體；步驟1.4，(R)
?
[N
?
(3
?
甲酰基吲哚)甘氨酰]亮氨酸硼酸檸檬酸酯(D)將(C
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1)20.6mg溶于1.0mlDMSO中，加入適量助溶后加入無水檸檬酸20mg，40
°
C攪拌反應過夜，反應結束用Dart
?
Mass檢測，沒有目標分子的分子離子峰，得到本產品。2.根據權利要求1所述的治療多發性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑原料的合成工藝，其特征在于所述步驟中攪拌的攪拌器包括球囊(1)和設置于球囊(1)前后兩側的主推動氣缸(2)，所述球囊(1)為一個空心塑膠球體，所述球囊(1)的左右兩端均嵌設有閥芯(3)，所述閥芯(3)的中心開設有輸料孔(4)，位于閥芯(3)的外側且于所述輸料孔(4)處設置有密封塞(5)，所述輸料孔(4)的內壁開設有內螺紋，所述密封塞(5)與輸料孔(4)之間通過螺紋嚙合連接，所述球囊(1)的下方設置有設備平臺(6)，位于球囊(1)的左右兩側且于所述設備平臺(6)的上方均設有支撐器(7)；兩個所述主推動氣缸(2)的左右兩側均設置有副推動氣缸(8)，所述主推動氣缸(2)和副推動氣缸(8)的推桿端均設置有推板(9)，兩個所述主推動氣缸(2)之間相對設置，左后側的副推動氣缸(8)與右前側的副推動氣缸(8)之間相對設置，右后側的副推動氣缸(8)與左前側的副推動氣缸(8)之間相對設置，所述主推動氣缸(2)和副推動氣缸(8)均設置于設備平臺(6)的上方；所述支撐器(7)靠近球囊(1)一端的前后兩側均開設有滑槽孔(10)，兩個所述滑槽孔(10)內滑動設置有支撐桿(11)，兩根所述支撐桿(11)靠近球囊(1)的一端分別與閥芯(3)的前后兩端固定連接，所述支撐器(7)的中部橫向貫穿開設有通孔，通孔內滑動設置有輸料管(12)，輸料管靠近球囊(1)的端部外開設有外螺紋。3.根據權利要求2所述的治療多發性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑原料的合成工藝，其特征在于所述球囊(1)內壁設有一層硅膠層(13)。4.根據權利要求2所述的治療多發性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑原料的合成工藝，其特征在于所述推板(9)靠近球囊(1)一側的兩端均為圓弧面，所述推板(9)外包覆有橡膠層。5.根據權利要求2所述的治療多發性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑原料的合成工藝，其特征在于兩根所述支撐桿(11)的中部均固定設置有限位塊(14)，位于限位塊(14)與支撐器(7)之間且于所述支撐桿(11)上套設有支撐彈簧(15)。6.根據權利要求2所述的治療多發性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑原料的合成工藝，其特征在于所述球囊(1)的球壁內盤設有導溫管(16)，所述球囊(1)的左右兩端分別連接設有進液管(17)和出液管(18)，所述進液管(17)和出液管(18)分別與導溫管(16)的兩端連接，所述所述球囊(1)的內壁中嵌設有外溫度傳感器。7.根據權利要求2所述的治療多發性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑原料的合成工藝，其特征
在于所述球囊(1)內的中部設置有內硅膠球(19)，所述內硅膠球(19)的內部為空腔，所述內硅膠球(19)的四側均連接設有硅膠拉條(20)，所述硅膠拉條(20)的外端與球囊(1)的內壁固定連接，所述內硅膠球(19)上連接有一根連接管(21)，所述連接管(21)的外端部貫穿出球囊(1)的外側其與球囊(1)之間的連接處為密封連接，所述內硅膠球(19)的外壁中嵌設有內溫度傳感器。8.根據權利要求7所述的治療多發性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑原料的合成工藝，其特征在于整條所述硅膠拉條(20)內設置有彈簧條(22)。9.根據權利要求2所述的治療多發性骨髓瘤蛋白酶體抑制劑原料的合成工藝，其特征在于兩個所述輸料孔(4)的其中一個的內側設置有單向閥。10.根據權利要求1...
【專利技術屬性】
技術研發人員：李巖，戴春燕，王立康，沈皓男，吳碧嬌，王傳躍，
申請(專利權)人：浙江美華鼎昌醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：
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