一種奧美拉唑鈉化合物及其合成方法技術

本發明專利技術涉及一種奧美拉唑鈉化合物及其合成方法，該方法在反應體系中加入碘化鈉作為催化劑，采用乙醇和丙酮作為反應溶劑，可使反應時間縮短，同時產品收率有了很大提高，超過９０％，在生成奧美拉唑的步驟中以過氧乙酸為氧化劑，不僅降低成本，而且改善了氧化條件，副反應減少，產品收率和純度比較高，取得顯著發明專利技術技術效果。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種奧美拉唑鈉化合物的合成方法，屬于醫藥技術領 域。
技術介紹
奧美拉唑鈉，其化學名稱為5-甲氧基-2-{-亞磺酰基}-1H-苯并咪唑鈉一水合物，分子式 C17H18N3Na03S* H20，分子量385.41，結構式為H3CO y 0ch3奧美拉唑鈉是一種胃壁細胞質子泵抑制劑，能特異性地抑制壁細胞 頂端膜構成的分泌性微管和胞漿內的管狀泡上的H++K+-ATP酶，從而 有效地抑制胃酸的分泌。目前，已有多篇專利報道了奧美拉唑鈉的制備方法，大多采用奧美 拉唑和氫氧化鈉、醇鈉或乙酰乙酸酯鈉反應，而奧美拉唑的制備是通過多步反應制備，最后將制備的中間體2-巰基-5-甲氧基-m-苯并咪唑和2-氯甲基-3， 5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽在氫氧化鈉的有機 溶劑中進行對接，收率一直在70-80%之間，反應時間較長，得到硫 醚中間體5-甲氧基-2- -1 -苯并咪唑氧化為產品奧美拉唑，純度較差，收率不高。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種奧美拉唑鈉化合物的合成方法，該方法 在反應體系中加入少量碘化鈉作為催化劑，采用乙醇和丙酮的混合溶劑，可使反應時間縮短，同時產品收率有了很大提高，可以達到88%， 且副反應減少，產品純度也比較好，為下步反應打下很好的基礎。本專利技術提供的奧美拉唑鈉化合物的合成方法，技術方案如下 本專利技術提供一種奧美拉唑或其鹽的合成方法，其包括如下步驟(1) 2-卣代甲基-3， 5-二甲基-4-甲氧基吡啶或其鹽和2-巰基5-甲氧基-1H-苯并咪唑對接生成5-甲氧基-2--IH-苯并咪唑；(2) 5-甲氧基-2--1H-苯并咪唑氧化生成奧美拉唑；其特征在于步驟(1)采用碘化鈉為催化劑。作為本專利技術最佳實施方案，優選上述所述的方法，步驟(1)釆 用含氫氧化鈉的乙醇和丙酮作為反應溶劑。優選地，上述所述方法，步驟(1)中將2-巰基-5-甲氧基-lH-苯并咪唑和2-氯甲基-3， 5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽加入含氫氧 化鈉的乙醇和丙酮混合溶劑，同時加入碘化鈉，加熱回流，冷卻，過 濾，減壓蒸餾，再加入乙酸乙酯溶解，用水洗滌，用固體干燥劑干燥 有機相，過濾，濃縮，加入丙酮，冷凍，析出固體，過濾，得類白色 固體5-甲氧基-2--1H-苯并咪唑；其中，所述的固體干燥劑沒有特別限制，例如可以選自無水硫酸 鎂、無水氯化鈣、無水硫酸鈉、無水硫酸鈣和活性氧化鋁，優選為無 水硫酸鈉。其中，上述合成方法中，優選步驟(1)中加熱回流后冷卻到室溫；加入丙酮后，有機相冷凍到0"C。進一步地，優選本專利技術上述所述的合成方法，其步驟(2)采用 過氧乙酸為氧化劑。步驟(2)中反應溫度，優選控制在-25。C _10 °C，更加優選步驟(2)中反應溫度控制在-25。C。本專利技術上述所述的合成方法，其特征在于還包括步驟(3),即將 奧美拉唑成鹽得到奧美拉唑鹽。作為本專利技術一具體實施方式，涉及一種奧美拉唑鈉的合成方法，其特征在于包括如下步驟(1) 2-卣代甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶或其鹽和2-巰基5-甲氧基-lH-苯并咪唑以含氫氧化鈉的乙醇和丙酮為溶劑、以碘化鈉為 催化劑反應得到5-甲氧基-2--1H-苯并咪唑；(2) 5-甲氧基-2--lH-苯并咪唑以過氧乙酸為氧化劑經氧化生成奧美拉唑；(3) 奧美拉唑和鈉鹽反應得奧美拉唑鈉。 作為優選，上述所述的合成方法，其特征在于(1)將2-巰基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3， 5-二甲基 -4-甲氧基吡啶鹽酸鹽加入含氫氧化鈉的乙醇和丙酮混合溶劑，同時加入碘化鈉，反應得到5-甲氧基-2--1H-苯并咪唑；(2) 將5-甲氧基-2--1H-苯并咪唑溶于乙酸乙酯中，控制反應溫度-25°C -10°C，滴 加過氧乙酸反應，得到奧美拉唑；(3) 將奧美拉唑加入到異丙醇中，加入鈉鹽的水溶液，反應得 到奧美拉唑鈉。上述合成方法中，步驟(1)中2-巰基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑 和2-氯甲基-3， 5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的摩爾比優選為1: 1。上述合成方法中，步驟(1)中乙醇和丙酮混合溶劑中乙醇和丙 酮的體積比優選為3: 1，乙醇和丙酮混合溶劑中還包括氫氧化鈉， 氫氧化鈉和2-巰基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑摩爾比優選為2: 1。上述合成方法中，步驟(1)中碘化鈉和2-巰基-5-甲氧基-lH-苯并咪唑的摩爾比為(0.02 0.04): 1，優選0.033: 1。上述合成方法中，步驟(2)中5-甲氧基-2--lH-苯并咪唑過氧乙酸的摩爾比為1:0. 1-2，優選為1: 0. 5-1;上述合成方法中，步驟(3)中奧美拉唑鈉鹽的摩爾比為1: 1-1.5，優選為l: 1.1。上述合成方法中，其中所述步驟(2)中，反應后調節pH值，析出沉淀，過濾，用水洗滌，干燥，然后用有機溶劑重結晶得白色固體奧美拉唑。別限制，例如用5%-15%的氫氧化鈉 溶液調節反應體系的pH值至7. 5-8. 5，更優選地，用10%的氫氧化鈉 溶液調節反應體系的pH值至8. 0。其中，重結晶用的有機溶劑也沒有特別限制，例如可以選自甲醇、 乙醇、異丙醇、二氯甲垸、丙酮中一種或一種以上，優選甲醇。上述合成方法中，其中所述的鈉鹽，例如可以選自氫氧化鈉、碳 酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸氫二鈉、枸櫞酸鈉，優選氫氧化鈉。本專利技術所述的奧美拉唑鈉合成方法中，在2-鹵代甲基-3， 5-二甲 基-4-甲氧基吡啶或其鹽和2-巰基5-甲氧基-lH-苯并咪唑對接生成 5-甲氧基-2--lH-苯并咪 唑的反應體系中，以碘化鈉作為催化劑，乙醇和丙酮作為反應溶劑， 可使反應時間縮短，特別是產品收率有了很大提高，超過88%，且副 反應減少，產品純度也比較好，為下步反應打下很好的基礎。在5-甲氧基-2--lH-苯并咪唑 氧化生成奧美拉唑的步驟中，發現以過氧乙酸為氧化劑，不僅降低成 本，而且可以改善氧化條件，減少副反應發生，取得令人意外的專利技術 效果，控制反應體系在合適溫度下，可以高收率得到高純度的奧美拉 唑鈉，取得顯著專利技術技術效果。具體實施例方式以下通過實施例來進一j步解釋或說明本
技術實現思路
。但所提供的實施 例不應被理解為對本專利技術保護范圍構成限制。實施例1 5-甲氧基-2--1H -苯并咪唑將180克(lmo1)2-巰基_5-甲氧基-1H-苯并咪唑和222克(lmol) 2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽加入5升的乙醇和丙酮混 合溶劑(V:V二3:1)，包含80克(2mo1)的氫氧化鈉，同時加入5克 (0. 033mol)碘化鈉，此反應混合物被加熱回流1. 5小時，冷卻到室溫， 過濾除去不溶物質，濾液減壓蒸餾除去大部分溶劑，剩余物里加入3 升乙酸乙酯溶解，分別用1升水洗滌兩次，用無水硫酸鈉干燥有機相， 過濾，濃縮，剩余物里加入丙酮400ml，有機相冷凍到0X:，過夜析 出固體，過濾得到315. 8克類白色固體5-甲氧基-2--1H-苯并咪唑，收率96%， mp:117-119 。C。實施例2奧美拉唑的合成將實施例1制得的5-甲氧基-2--1H-苯并咪唑加入到1500ml的乙酸乙酯，將反應體系冷 卻到-25°C，維持此反應溫度，緩慢加入過氧乙酸40ml，加完后繼續 反應O. 5小時，同時用10%的氫氧化鈉調節反應體系的pH值，維持 在pH本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種奧美拉唑鈉化合物的合成方法，其包括如下步驟：　（１）２－鹵代甲基－３，５－二甲基－４－甲氧基吡啶或其鹽和２－巰基－５－甲氧基－１Ｈ－苯并咪唑在碘化鈉為催化劑存在下反應生成５－甲氧基－２－［（４－甲氧基－３，５－二甲基吡啶－２－基） 甲硫基］－１Ｈ－苯并咪唑；　（２）５－甲氧基－２－［（４－甲氧基－３，５－二甲基吡啶－２－基）甲硫基］－１Ｈ－苯并咪唑氧化生成奧美拉唑。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：鄧菊娟，
申請(專利權)人：鄧菊娟，
類型：發明
國別省市：86[中國|杭州]