高DAR值的抗體-免疫調節藥物偶聯物及其制備方法和應用技術

本發明專利技術涉及生物制藥領域，尤其涉及高DAR值的抗體

【技術實現步驟摘要】
高DAR值的抗體
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免疫調節藥物偶聯物及其制備方法和應用


[0001]本專利技術涉及生物制藥領域，尤其涉及高DAR值的抗體
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免疫調節藥物偶聯物及其制備方法和應用。

技術介紹

[0002]基于抗體對某些腫瘤細胞的精準識別作用，抗體
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藥物偶聯物(ADC藥物)受到廣泛研究，近年來有多款基于HER2、Trop2、EGFR與BCMA等靶點的ADC藥物爭相上市，市場火熱。
[0003]以HER2靶點為例，羅氏制藥最先推出赫賽萊，荷載高毒性微管抑制劑DM1，藥物抗體比(DAR，指每個抗體上連接小分子藥物的個數)約為3.5，2020年全球銷售額達19.46億美元。隨后第一三共推出了產品DS8201，荷載高毒性拓撲異構酶I抑制劑Dxd，DAR約為8.0，相對于赫賽萊具有更高的DAR與更高的荷載藥物細胞膜穿透性，也使DS8201的客觀緩解率高于赫賽萊2倍以上。榮昌生物產品愛地希荷載高毒性微管蛋白抑制劑MMAE，作為首個我國原研ADC藥物。該藥的上市極大激發了我國醫藥企業與科研單位對ADC藥物的研發熱情。
[0004]然而，目前ADC藥物可選靶點有限，賽道擁擠。因此，為了擴大ADC藥物的癌癥適應癥范圍，擴大受益患者人群與市場規模，亟需探索ADC藥物可用的新型靶點。PDL1蛋白是部分腫瘤中高表達蛋白，而在穩態正常人體組織中表達極低，美國Bolt Biotherapeutics公司基于其獨有的ISACs偶聯平臺，近期率先開始了基于PDL1抗體的ADC藥物研發，目前已進入臨床前研發階段。同時PDL1抗體作為治療性抗體藥物已經進入醫保目錄，較好的療效與較低的售價均適合作為ADC藥物靶頭進一步開發，研發與轉化潛力巨大，市場前景廣闊。
[0005]同時，考慮到荷載藥物后對抗體結構與水溶性的影響，目前已上市ADC藥物的DAR都低于10，藥物腫瘤遞送效率受到單個抗體荷載藥物的有限數量制約。因此，諸多企業正在積極研發DAR提升方法。美國Mersana Therapeutics公司基于其獨有的Dolaflexin偶聯平臺開啟了多個研發管線，所開發的新一代ADC藥物的DAR最高可達24，約達到DS8201藥物DAR的3倍，并于2022年2月與強生公司達成合作協議。但顯而易見，DAR提升程度仍難以滿足靶標表達較低患者所需達到的腫瘤處有效藥物濃度。受到較低的DAR值所限，腫瘤部位較低的藥物靶向效率導致目前ADC藥物難以擔載除超高毒性藥物以外的其他種類藥物，尤其難以擔載可通過調控腫瘤免疫微環境的免疫調節類藥物，以激活患者自身抗腫瘤免疫反應。
[0006]因此，開發出抗體普適性的新型抗體
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藥物偶聯平臺，通過簡單快速的制備方法大幅提高ADC藥物的DAR值，將免疫調節藥物精準遞送至腫瘤部位，通過激活患者自身抗腫瘤免疫反應，可以緩解腫瘤免疫抑制微環境以提升治療效果，將擴大受益患者人群與市場規模，為患者提供新的用藥選擇，市場巨大。

技術實現思路

[0007]有鑒于此，本專利技術提供了高DAR值的抗體
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免疫調節藥物偶聯物及其制備方法和應用。本專利技術提供了一種提供了一種具有普適性的、簡單方便的制備抗體
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免疫調節藥物偶聯物的方法。本專利技術制備的Fc
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III
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4C
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PEG
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PLG可以結合多種不同抗體和多種不同藥物，從而
簡單高效的制備抗體
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高分子
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藥物偶聯物。本專利技術制備的抗體
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高分子
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免疫調節藥物偶聯物DAR可高達30，可用于癌癥治療、自免疾病治療等領域，具有廣泛的應用領域和極高的臨床應用前景。
[0008]為了實現上述專利技術目的，本專利技術提供以下技術方案：
[0009]本專利技術提供了抗體
?
免疫調節藥物偶聯物，包括免疫調節藥物偶聯物和單克隆抗體；所述免疫調節藥物偶聯物包括高分子藥物和Linker；
[0010]所述高分子藥物包括如下任意項和藥物；
[0011](I)、聚谷氨酸；或
[0012](II)、聚天冬氨酸。
[0013]在本專利技術的一些實施方案中，上述抗體
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免疫調節藥物偶聯物中，所述藥物接枝于所述聚谷氨酸或所述聚天冬氨酸的側羧基。
[0014]在本專利技術的一些實施方案中，上述抗體
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免疫調節藥物偶聯物中，所述藥物在所述聚谷氨酸上接枝的接枝率大于20％。
[0015]在本專利技術的一些實施方案中，上述抗體
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免疫調節藥物偶聯物中，所述高分子藥物的結構式如式I所示；
[0016][0017]其中：
[0018]R1為重復單元
?
[OCH2CH2]m
?
，1≤m≤20；
[0019]R2為結合所述藥物的片段；
[0020]R3選自H或陽離子；
[0021]R4選自H、C2
?
C10的直鏈酰基或C3
?
C10的支鏈?；鶊F；
[0022]L1、L2獨立選自
?
CH2?
或
?
CH2CH2?
；
[0023]x為重復單元的含量，0<x<1；y為聚合度，10≤y≤500；
[0024]優選的，所述高分子藥物的結構式如式II所示；
[0025][0026]其中：
[0027]R1為重復單元
?
[OCH2CH2]m
?
，1≤m≤20；
[0028]R3選自H或陽離子；
[0029]R4選自H、C2
?
C10的直鏈?；駽3
?
C10的支鏈酰基基團；
[0030]L1、L2獨立選自
?
CH2?
或
?
CH2CH2?
；
[0031]x為重復單元的含量，0<x<1；y為聚合度，10≤y≤500。
[0032]在本專利技術的一些實施方案中，上述抗體
?
免疫調節藥物偶聯物中，所述藥物包括：帶有胺基或羥基的原藥或改性的前體藥物。
[0033]在本專利技術的一些實施方案中，上述抗體
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免疫調節藥物偶聯物中，所述藥物包括：帶有胺基或羥基的原藥。
[0034]在本專利技術的一些實施方案中，上述抗體
?
免疫調節藥物偶聯物中，所述藥物包括：帶有胺基或羥基的抗腫瘤藥物。
[0035]在本專利技術的一些實施方案中，上述抗體
?
免疫調節藥物偶聯物中，所述藥物包括：帶有胺基的抗腫瘤免疫藥物
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R848。
[0036]在本專利技術的一些實施方案中，上述抗體
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【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.抗體
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免疫調節藥物偶聯物，其特征在于，包括免疫調節藥物偶聯物和單克隆抗體；所述免疫調節藥物偶聯物包括高分子藥物和Linker；所述高分子藥物包括如下任意項和藥物；(I)、聚谷氨酸；或(II)、聚天冬氨酸。2.如權利要求1所述的抗體
?
免疫調節藥物偶聯物，其特征在于，所述藥物接枝于所述聚谷氨酸或所述聚天冬氨酸的側羧基。3.如權利要求1或2所述的抗體
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免疫調節藥物偶聯物，其特征在于，所述高分子藥物的結構式如式I所示；其中：R1為重復單元
?
[OCH2CH2]
m
?
，1≤m≤20；R2為結合所述藥物的片段；R3選自H或陽離子；R4選自H、C2
?
C10的直鏈?；駽3
?
C10的支鏈酰基基團；L1、L2獨立選自
?
CH2?
或
?
CH2CH2?
；x為重復單元的含量，0<x<1；y為聚合度，10≤y≤500；優選的，所述高分子藥物的結構式如式II所示；優選的，所述高分子藥物的結構式如式II所示；其中：R1為重復單元
?
[OCH2CH2]
m
?
，1≤m≤20；R3選自H或陽離子；R4選自H、C2
?
C10的直鏈酰基或C3
?
C10的支鏈?；鶊F；L1、L2獨立選自
?
CH2?
或
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CH2CH2?
；
x為重復單元的含量，0<x<1；y為聚合度，10≤y≤500。4.如權利要求1至3任一項所述的抗體
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免疫調節藥物偶聯物，其特征在于，所述免疫調節藥物偶聯物和所述單克隆抗體的摩爾比為1:1；或所述高分子藥物和所述Linker的摩爾比為1:1；或所述聚谷氨酸或聚天冬氨酸和所述藥物的摩爾比為1:30。5.如權利要求1至4任一項所述的抗體
?
免疫調節藥物偶聯物，其特征在于，所述單克隆抗體包括：含有Fc片段的單克隆抗...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉芷麟，崔林杰，湯朝暉，陳學思，
申請(專利權)人：中國科學院長春應用化學研究所，
類型：發明
國別省市：