N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯制造技術

本發明專利技術涉及通過氫化Ｌ－α－天冬氨酰基－Ｌ－苯基丙氨酸１－甲基酯和３，３－二甲基丁醛來合成Ｎ－［Ｎ－（３，３－二甲基丁基）－Ｌ－α－天冬氨酰基］－Ｌ－苯基丙氨酸１－甲基酯，其中３，３－二甲基丁醛是通過３，３－二甲基丁醛前體的水解或裂解就地制備的。這種制備方法比合成Ｎ－［Ｎ－（３，３－二甲基丁基）－Ｌ－α－天冬氨酰基］－Ｌ－苯基丙氨酸１－甲基酯的常規方法更有效且成本低。（*該技術在2024年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制作方法, 3-二甲基丁基)-L-a-天冬氨酰基-L-笨基丙氨酸本申請是申請號為2004 8001 2045.5的專利申請的分案申請，優 先權日為2003年5月6日(US60/468,076 ),國際申請號PCT/US 2004/013625 (2004年4月30日) 專利技術背景 專利
本專利技術涉及使用3,3-二甲基丁塔前體合成，3-二甲基丁 基)-L-a-天冬氨耽基-L-苯基丙氨酸l-甲基酶.這種制備紐甜 (neotame)的方法比制備紐甜的常規方法更簡單且更經濟.相關的
技術介紹
， 3-二甲基丁基)-L-a-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸l-甲 基酯(紐甜)是一種髙效二肽甜味刑(約比蔗糖甜8000倍)，具有下 式<formula>formula see original document page 4</formula>紐甜的化學合成方法公開在美國專利5, 480, 668、 5, 510, 508、 5， 728， 862和W000/15656中，將其公開內容引入本文供參考.美閨專利5, 510, 508和5, 728, 862描述了通過用催化刑例如拔把 破將天冬甜素和3, 3-二甲基丁搭的混合物進行氣化來合成紐甜.這種 合成方法由下式表示<formula>formula see original document page 5</formula> 在該合成方法中使用的3， 3-二甲基丁醛通常如下制備用堿處理 3，3-二甲基丁醛的亞碗酸氫鹽加合物，然后蒸餾，如美國專利 5， 905，175所述，將其公開內容引入本文供參考，上述紐甜的制備方法 需要使用分離的純天冬甜素與分離的純醛反應以制備紐甜。但是，直 接在新甜素的合成中使用3， 3-二甲基丁醛前體且不需要先分離3， 3-二 甲基丁醛，從而經濟有效地生產純的， 3-二甲基丁基)-L-cx-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 l-甲基酯，這在經濟上是十分有利的.專利技術概迷本專利技術涉及有效、低成本并以高純度合成， 3-二甲基丁 基)-L-cx-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸l-甲基酯(紐甜)。根據本專利技術 的一個實施方案，紐甜是通過天冬甜素與3， 3-二甲基丁醛二甲縮搭在 溶劑或溶劑混合物中在氫化條件下在催化刑存在下反應來合成的。在本專利技術的笫二個實施方案中，紐甜是如下合成的先在溶劑或 溶劑混合物中用堿水解3， 3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物，然后在 氬化條件下在催化劑存在下加入天冬甜素，從而制備紐甜。在本專利技術的笫三個實施方案中，紐甜是如下合成的在溶刑或溶 刑混合物中通過酸性水解或通過氧化裂解由3, 3-二甲基丁搭的腙、縮 氨基脲或肟再生3，3-二甲基丁搭，然后在氫化條件下在催化劑存在下 加入天冬甜素，從而制備紐甜。在本專利技術的笫四個實施方案中，紐甜是如下合成的在溶刑或溶 劑混合物中用酸水解3， 3-二甲基丁^的三聚體，然后在氫化條件下在 催化劑存在下加入天冬甜素，從而制備紐甜。詳細描迷本專利技術涉及通過L- ot -天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸l-甲基酯(天冬 甜素)和3， 3-二甲基丁醛的催化氫化來合成， 3-二甲基丁 基)-L-oc-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸l-甲基酯，其中3，3-二甲基丁 醛是通過3， 3-二甲基丁醛前體的水解或裂解就地制備的。更具體地說， 3， 3-二甲基丁眵的前體進行水解或裂解制得3，3-二甲基丁醛，后者然 后就地用于制備紐甜，從而不再需要在與天冬甜素混合之前分離出 3， 3-二甲基丁醛。適用于本專利技術的3， 3-二甲基丁搭的前體包括3， 3-二 甲基丁醛二甲縮搭，3， 3-二甲基丁搭的亞硫酸氫鹽加合物，3，3-二甲 基丁眵的腙、縮氨基脲或肟，以及3， 3-二甲基丁醛的三聚體。根據本專利技術的第一個實施方案，， 3-二甲基丁基)-L-a-天 冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯是通過天冬甜素與3，3-二甲基丁 搭二甲縮搭(RR，-(OCH3)2)在溶刑或溶劑混合物中在氫化條件下、即 在氫氣存在下，在催化刑存在下按照下式反應來合成的<formula>formula see original document page 6</formula>適用于本專利技術的3， 3-二甲基丁醛二甲縮醛可以通過在"Protection for the Carbonyl Group", T. W-Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis,第2版，John Wi ley&Sons, New York,第4章，1991 中列出的工藝獲得。3， 3-二甲基丁搭二甲縮搭可以按照任何公知的合成 路線就地由其前體使用(見上)。在加入天冬甜素之前不需要水解3， 3-二甲基丁酪二甲縮醛，但是， 如果需要的話，本專利技術第一實施方案的方法可以按照單獨的水解和氫 化步驟進行。根據本專利技術，在加入天冬甜素之前不需要分離3，3-二曱 基丁醛；3， 3-二甲基丁搭就地與天冬甜素反應以生產紐甜。 一般而言， 在氫化混合物中，3， 3-二甲基丁醛二甲縮醛的濃度，事實上，就地制 得的3， 3-二甲基丁醛的濃度，優選是基于天冬甜素的等摩爾比計的約0. 90-約1. 1，更優選約0. 98-約1. 0。根據本專利技術的第二個實施方案，紐甜是如下合成的先在溶刑或 溶劑混合物中用堿水解3， 3_二甲基丁醛的亞硫酸氬鹽加合物以就地制 備3，3-二甲基丁搭，然后在氫化條件下在催化劑存在下該醛與天冬甜 素反應，如下式所示適用于本專利技術的3,3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物 (RR，=0H(S03Na))可以根據美國專利5， 905， 175中的工藝獲得。在本 專利技術方法中使用的3， 3-二甲基丁眵的亞硫酸氫鹽加合物可以是濕餅、 干餅或在水中的溶液，3， 3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物可以按照 任何已知的合成路線就地從其前體使用(見上)。重要的是，3， 3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物必須在加入天冬 甜素之前水解。但是，同樣的是，根據本專利技術，在加入天冬甜素之前 不需要分離3, 3-二甲基丁醛；3， 3-二甲基丁醛的亞硫酸氫鹽加合物的 水解產物就地與天冬甜素反應以生產紐甜， 一般而言，所用亞硫酸氫 鹽加合物的濃度，亊實上，就地制得的3, 3-二甲基丁醛的濃度，優選 是基于天冬甜素的等摩爾比計的約0. 90-約1.1,更優選約0. 98-約 1. 0。適用于本專利技術的堿包括、但不限于碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、 碳酸鐘、氧化鋅、碳酸鋅、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋁、碳酸鎂、碳酸 鈣、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、正磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、 正磷酸鈉、磷酸銨、磷酸鈣、磷酸鎂、氨、叔胺、仲胺、吡啶衍生物， 或它們的混合物。通常，堿的用量優選是基于亞硫酸氫鹽加合物重量 的約l-約10重量％,更優選約卜約2重量％。根據本專利技術的第三個實施方案，紐甜是如下合成的在溶劑或溶 劑混合物中通過酸性水解或通過氧化裂解由3，3-二甲基丁眵的腙、縮氨基脲或肟再生3， 3-二甲基丁醛，從而就地制得3， 3-二甲基丁搭，然 后在氫化條件下在催化劑存在下使該眵與天冬本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種合成Ｎ－［Ｎ－（３，３－二甲基丁基）－Ｌ－α－天冬氨酰基］－Ｌ－苯基丙氨酸１－甲基酯的方法，包括以下步驟：　在溶劑中用酸水解３，３－二甲基丁醛的三聚體，從而就地制備３，３－二甲基丁醛；和　使就地制備的３，３－二甲基丁醛與Ｌ－ α－天冬氨酰基－Ｌ－苯基丙氨酸１－甲基酯在催化劑和氫氣存在下、在足以制備Ｎ－［Ｎ－（３，３－二甲基丁基）－Ｌ－α－天冬氨酰基］－Ｌ－苯基丙氨酸１－甲基酯的溫度下反應足以制備Ｎ－［Ｎ－（３，３－二甲基丁基）－Ｌ－α－天冬氨酰基］－Ｌ－苯基丙氨酸１－甲基酯的時間。

【技術特征摘要】
...

【專利技術屬性】
技術研發人員：I普拉卡什，KE福爾龍，HE杰克遜三世，
申請(專利權)人：紐特拉斯威特公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]