具有活性成分的微針陣列制造技術

用于通過患者的皮膚表面引入活性成分的微針陣列可以包括基底層、從基底層伸出的多個微針、以及具有活性成分的殼層。每個微針包括具有近端部分和遠端部分的延伸主體，其中近端部分附接至基底層。每個微針還可以包括至少一種可溶性聚合物。將活性成分摻入殼層中，該殼層圍繞延伸主體的至少一部分延伸。層圍繞延伸主體的至少一部分延伸。層圍繞延伸主體的至少一部分延伸。

【技術實現步驟摘要】
具有活性成分的微針陣列
[0001]本申請是申請號為2019800605768、申請日為2019年8月15日、專利技術名稱為“具有活性成分的微針陣列”的專利申請的分案申請。
[0002]相關申請的交叉引用
[0003]本申請根據35U.S.C.
§
119(e)而要求于2018年8月15日提交的序列號為No.62/764,685的美國臨時申請的優先權和權益，該申請的全部內容通過引用并入本文。


[0004]本公開主要涉及微針陣列以及用于制造和使用微針陣列的方法，并且更具體而言涉及微針陣列和相關方法，在這些相關方法中，活性成分被定位在形成于每個微針的至少遠端上的殼層中。

技術介紹

[0005]由于許多藥物在局部遞送期間不能以具有治療意義的速率和量穿透角質層，因此進入或透過皮膚的藥物遞送可能會受到限制。已經采取的一種改善藥物透過皮膚的滲透性的方法是可逆地產生多個足夠大的孔以使藥物分子通過。為此，已經采用了若干技術，包括(例如)化學滲透增強、離子電滲療法、電穿孔、超聲壓力波產生以及射頻和/或熱消融。這些方法在一些情況中可能是有問題的，最常見的是由于產生了小的孔尺寸。例如，較大的藥物分子，如生物實體，常常因太大而不能穿過使用這些技術產生的孔。由于生物實體的大尺寸，通常通過皮下注射施用生物實體，這對于患者而言可能是痛苦的，并且對于治療某些皮膚表面區域而言是不期望的。
[0006]用于在皮膚中產生孔的替代方法利用了微針陣列。在將微針陣列施加至患者的皮膚表面上時，多次皮膚穿透允許藥物分子通過。微針產生的孔由單個微針的截面尺寸決定，其通常為若干微米寬。這樣，微針產生的孔可以允許通過皮膚引入較大的藥物分子(如抗原、抗體和毒素)，以實現治療功能。由于微針陣列的小尺寸和有限的穿透深度，因此與皮下注射不同，微針陣列通常不會給患者帶來顯著的痛苦。
[0007]可以通過多種方式利用微針陣列將藥物分子通過皮膚遞送。在“戳刺貼附(poke and patch)”方法中，將微針陣列施加至皮膚，然后移除微針陣列以產生孔，然后將藥物或藥物貼片局部地施加在所產生的孔上。孔的快速愈合會限制該方法的有效性。在“戳刺貫通(poke and flow)”方法中，將中空微針用于穿透皮膚，然后將微針留在原位以起到穿過皮膚遞送液體藥物的導管的作用。
[0008]在“涂覆戳刺”方法中，將涂覆有藥物的微針用于形成孔并穿過皮膚遞送藥物分子。這種方法對于僅需要小劑量的藥物遞送系統可能是有吸引力的。然而，涂覆戳刺方法也可能是有問題的。例如，微針上的藥物涂層會受限于可涂覆的量，并且涂層在每個微針之間傾向于缺乏均勻性。這使得難以確保微針陣列會遞送期望的藥物劑量。此外，當操作不當時，微針上的藥物涂層可能易于損壞和損失藥物。此外，由于涂層中的藥物更多地暴露于諸如熱、光和氧化劑之類的藥物降解劑，因而涂覆有藥物的針會面臨不穩定性的問題。
[0009]此外，當活性劑為毒素(例如神經毒素)時，可能僅需要小的納克規格的劑量，然而如果將藥物分散在整個微針陣列中，則可能不能以及時的方式有效地遞送該劑量。因此，在這種情況下，重要的是將微針配置為在微針的表面提供全部劑量的毒素，其中易于將較小量的毒素遞送至患者，同時避免“涂覆戳刺”遞送方法的問題。

技術實現思路

[0010]本申請公開了微針陣列，并且在一些實施方案中，將可用于“戳刺釋放(poke and release)”藥物遞送應用的微針陣列用于穿透皮膚，其中可降解微針負載藥物分子，并且在一段時間之后，負載藥物的微針從其基底脫離并保留在皮膚上。根據一些實施方案，與目的在于“戳刺貼附”、“涂覆戳刺”或“戳刺貫通”藥物遞送應用的常規微針陣列相比，通過利用本文公開內容的方面，藥物分子或其他活性成分可以更有效地用于該“戳刺釋放”遞送主旨。
[0011]本文公開的微針陣列的一些實施方案以使得基本上由陣列攜帶的全部活性成分可遞送至患者并且比目的在于“戳刺貼附”、“涂覆戳刺”或“戳刺貫通”藥物遞送應用的常規微針陣列中實現更高的活性成分負載量的方式摻入了活性成分。此外，本文討論的微針陣列的一些實施方案可以用于治療多種病癥并且可以特別有效地將諸如毒素之類的生物實體遞送至患者。
[0012]在一些實施方案中，微針將毒素摻入到其中分散有毒素的可生物降解的殼層基質中，并且進一步提供了陣列中的每個微針之間的藥物分布的均勻性。該殼層基質可以部分地或完全地包封微針，或者形成覆蓋微針尖端的至少一部分的“帽”。基質有助于保護毒素免受諸如熱、光和氧化劑之類的環境降解劑的影響，同時還將全部劑量保持在針的表面，在該表面上易于實現快速或受控遞送。此外，殼層基質與微針的其余部分整合，使其比“涂覆戳刺”針結構更不易于損壞。
[0013]在一些實施方案中，提供了一種用于制造在可生物降解的殼層中摻入毒素的微針的方法。傳統的制造方法包括將藥物溶液或基質噴涂或二次成型到已經形成的遞送平臺的針上；然而，根據本文公開的至少一些實施方案的一個方面，認識到使用諸如透明質酸之類的高分子量的可生物降解聚合物會使這些方法難以維持。特別是，當以足夠的濃度添加高分子量聚合物時，形成了粘性溶液，該粘性溶液對于噴涂具有不利的流動特性。此外，根據本文公開的至少一些實施方案的一個方面，認識到噴涂或二次成型到已經形成的針上對于使涂覆結合或整合至微針的外部表面上具有困難。此外，根據本文公開的至少一些實施方案的一個方面，認識到可能難以控制殼層厚度和空間分布(例如，部分覆蓋或完全覆蓋)。本文所述的方法提供了一種在控制與針主體基質整合的微針上的含藥外層(殼層)的空間分布的同時，由粘性聚合物溶液制造微針陣列的方法。此外，在制造期間，該方法使藥物保持在外層中，而藥物不會遷移至微針中，例如遷移至微針的芯部或中心體中。
[0014]因此，本文公開的至少一些實施方案可以有利地提供微針主體與含藥外層之間的增強的結合，控制含藥外層的厚度和分布，并且傾向于確保由微針攜帶的藥物的量實際上有效地遞送至患者。這不僅提高了有效性并降低了微針陣列的成本，而且減少了藥物的浪費和微針陣列的成本。
[0015]例如，相對于低效的藥物遞送替代方案，可以實現藥物浪費的減少，在低效的藥物
遞送替代方案中，結合不足導致藥物在施用期間從微針的表面剝落或以其他方式移位，由于其妨礙了藥物的正確施用和遞送，從而降低了陣列的有效性。此外，相對于將藥物注入整個微針或微針尖端(即，不僅是涂覆，而是整合到微針主體中)的替代方案，可以實現藥物浪費的減少；在這種替代方案中，如果注入有藥物的微針沒有完全注入患者體內或被患者吸收，則從患者體內移除的微針陣列將仍然具有未使用且必須被處理的大量或有意義的量的藥物。在這些低效的藥物遞送替代方案中的任意一種中，由于微針陣列不能有效地施用或遞送微針陣列所負載的基本上全部量的藥物，因而患者所需的劑量僅能夠通過將超過所需藥物劑量的藥物量負載至微針陣列來實現。相反地，本文公開的裝置和方法可以使微針陣列能夠攜帶期望的劑量并將基本上全部的期望的劑量遞送至患者，從而降低陣列的成本和本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種微針陣列，包括：基底層；從所述基底層伸出的多個微針，所述多個微針中的每一個為延伸主體，所述延伸主體具有與所述基底層連續的近端部分，所述延伸主體通常從所述近端部分朝向所述延伸主體的遠端部分逐漸變細并且具有不規則的主體幾何形狀；以及載藥殼層，所述載藥殼層至少部分地包封所述多個微針的相應微針的所述延伸主體，殼層限定了相應微針的預定外部幾何形狀，并具有相對于相應延伸主體的主體形狀的不規則界面，所述載藥殼層包含第一活性成分，其中所述不規則界面是在所述微針陣列的澆注過程中形成的，因為所述殼層的聚合物被所述微針的聚合物位移。2.根據權利要求1所述的微針陣列，其中所述基底層包含第三聚合物，所述載藥殼層包含第一聚合物，且所述多個微針包含第二聚合物，其中所述第一聚合物以比所述第二聚合物慢的速率溶解。3.根據權利要求1所述的微針陣列，其中所述延伸主體還包含第二活性成分。4.根據權...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉福田，俞小潔，蘭斯，
申請(專利權)人：阿勒根公司，
類型：發明
國別省市：