一種曲安奈德緩釋微球、制備方法及曲安奈德緩釋制劑技術

本發明專利技術屬于藥物緩釋制劑技術領域，具體涉及一種曲安奈德緩釋微球、制備方法及曲安奈德緩釋制劑。曲安奈德緩釋微球的制備方法是將含有溶劑二氯甲烷、曲安奈德原料藥、聚乳酸

【技術實現步驟摘要】
一種曲安奈德緩釋微球、制備方法及曲安奈德緩釋制劑


[0001]本專利技術屬于藥物緩釋制劑
，具體涉及一種曲安奈德緩釋微球、制備方法及曲安奈德緩釋制劑。

技術介紹

[0002]曲安奈德緩釋微球，最早由FLEXION THERAPS公司于2017年10月6日獲得美國FDA批準上市，是一種治療膝骨性關節炎疼痛的藥物。
[0003]曲安奈德是一種具有抗炎和免疫調節作用的皮質類固醇，CAS編號為76
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25
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5，化學式為 C
24
H
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FO6，結構式如圖1所示。曲安奈德固體呈白色結晶性粉末，在丙酮中溶解，在二氯甲烷、甲醇、乙醇等其他有機溶劑以及水中溶解度低。
[0004]考慮到曲安奈德的難溶性，原研專利US8828440B2中公布的制備曲安奈德緩釋微球的工藝，是將原料藥以固體狀態混懸于有機相中，因而無法對有機相進行除菌過濾操作。過濾除菌是指將藥液通過過濾裝置濾除其中的微生物等有害雜質，以確保藥品達到符合標準的純凈度。然而，對于難溶性的藥品曲安奈德，其以固體狀態混懸于有機相中，難以透過過濾裝置，因而會影響除菌過濾操作的進行。另外，曲安奈德原料本身性質不穩定，所以高溫和輻照等終端滅菌方式也都不可行。
[0005]鑒于曲安奈德混懸液不適宜采用過濾除菌、高溫滅菌、輻照滅菌等滅菌方法，因此只能通過無菌生產工藝的方式來保證微球產品無菌，這顯著提高了技術難度和生產成本。具體來講，無菌生產工藝要求整個生產過程中實現高度自動化和隔離化操作，對于生產企業的硬件和軟件都有非常高的要求。首先，生產環境的無菌保證需要A級環境的維持，它涉及到高效過濾器、RABS以及隔離器的質量和運行管理。其次，企業需開發密閉式生產工藝，減少開放式操作。生產人員需要有很強的GMP生產意識，嚴格按照無菌操作規程進行生產。另外，無菌生產需要使用無菌原料藥，其價格遠高于普通的非無菌原料，且不易獲得。因此，無菌生產工藝對于企業的硬件設備和人員素質都是極大的挑戰，相比于傳統工藝的生產成本也大幅提高。

技術實現思路

[0006]針對現有技術存在的不足，本專利技術提供一種曲安奈德緩釋微球、制備方法及曲安奈德緩釋制劑。
[0007]本專利技術第一目的是要避免使用曲安奈德懸浮液作為原料制備緩釋微球，開發一種基于曲安奈德均相溶液制備緩釋微球的方法，為采用低成本且簡單易行的過濾除菌操作創造條件，從而大幅減少整個生產過程中需要實行無菌生產工藝的占比。
[0008]本專利技術第二目的是要開發一種包封率高、載藥量大、溶劑殘留少、粒徑分布均勻、藥物釋放穩定長效的曲安奈德緩釋微球及制劑。
[0009]本專利技術提供的曲安奈德緩釋微球的制備方法，是將含有溶劑二氯甲烷（DCM）、曲安奈德原料藥、聚乳酸
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乙醇酸共聚物（PLGA）和二辛基琥珀酸磺酸鈉的有機相加入到水相中
乳化形成乳液，乳液中分散的乳液滴固化形成曲安奈德緩釋微球；配制有機相過程中，曲安奈德原料藥在二辛基琥珀酸磺酸鈉的增溶作用下溶解于二氯甲烷中；固化時，聚乳酸
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乙醇酸共聚物隨著乳液滴中二氯甲烷含量的減少而析出凝聚形成微球，并將曲安奈德原料藥包埋于微球內，即可制得曲安奈德緩釋微球。
[0010]作為曲安奈德緩釋微球的制備方法的進一步優選方案，有機相中二辛基琥珀酸磺酸鈉與曲安奈德原料藥的重量比在1:2~2:1范圍內。
[0011]曲安奈德緩釋微球的制備方法在實施過程中主要包括以下步驟：步驟一，配制有機相：將聚乳酸
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乙醇酸共聚物溶解于溶劑二氯甲烷中，然后加入二辛基琥珀酸磺酸鈉溶解，然后加入曲安奈德原料藥，振搖并超聲至得到均相溶液；步驟二，配制水相：將穩定劑加入到水中溶解得到均相溶液；步驟三，配制乳液：在均質條件下，將步驟一制得的有機相緩慢加入到步驟二制得的水相中，繼續均質得到乳液；步驟四，制備微球：將步驟三制得的乳液保持攪拌狀態，乳液中分散的乳液滴固化形成微球粗品，然后經洗滌凍干得到所述的曲安奈德緩釋微球。
[0012]在步驟二中，配制水相時加入的穩定劑可以一定程度抑制微球在固化過程中聚集，穩定劑可選自聚乙烯醇、泊洛沙姆、卡波姆，優選為聚乙烯醇。
[0013]在制備曲安奈德緩釋微球過程中，有機相和水相的原料配比可按照以下的較佳方案實施：步驟一中，配制含有以下組分的有機相：曲安奈德
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0.7~0.9重量份；二辛基琥珀酸磺酸鈉
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0.4~1.6重量份；二氯甲烷
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15~20重量份；聚乳酸
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乙醇酸共聚物
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1.7~2.3重量份；步驟二中，配制含有以下組分的水相：穩定劑
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1.2~1.8重量份；純化水
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350~450重量份。
[0014]在制備曲安奈德緩釋微球過程中，有機相和水相的原料配比的進一步優選方案如下：步驟一中，配制由以下組分組成的有機相：曲安奈德
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0.8重量份；二辛基琥珀酸磺酸鈉
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0.4~1.6重量份；二氯甲烷
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18重量份；聚乳酸
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乙醇酸共聚物
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2重量份；步驟二中，配制由以下組分組成的水相：聚乙烯醇
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1.5重量份；純化水
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400重量份。
[0015]本專利技術還提供一種曲安奈德緩釋微球，其具有聚乳酸
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乙醇酸共聚物凝聚形成的微球本體和包埋在微球本體中的曲安奈德原料藥，微球中的聚合物的重均分子量Mw被控制在 8.5 kDa ~12.5 kDa范圍內。
[0016]為了將曲安奈德緩釋微球中的聚合物的重均分子量Mw被控制在 8.5 kDa ~12.5 kDa范圍內，可以由水相和含曲安奈德原料藥的油相混合形成乳液并固化得到微球，通過在油相中添加二辛基琥珀酸磺酸鈉，并控制二辛基琥珀酸磺酸鈉與曲安奈德原料藥的重量比為1:2~2:1，使微球中的聚合物的重均分子量Mw被控制在 8.5 kDa ~12.5 kDa范圍內。
[0017]作為曲安奈德緩釋微球的進一步優選方案，載藥量在24.5%~25.0%范圍內，溶劑殘留率≤0.04%。
[0018]作為曲安奈德緩釋微球的進一步優選方案，粒徑D10在24.5μm~28.0μm范圍內，并且粒徑D90在70.0μm~72.5μm范圍內。
[0019]在上述曲安奈德緩釋微球的基礎上，本專利技術還提供一種用于治療關節炎疼痛的曲安奈德緩釋微球制劑，具體是將無菌稀釋劑添加到裝有曲安奈德緩釋微球的容器中，混合均勻制成混懸液，即得到曲安奈德緩釋微球制劑。其中，無菌稀釋劑為含有0.9%質量含量的氯化鈉、0.5%質量含量的羧甲基纖維素鈉和0.1%質量含量的吐溫80的水溶液。使用時，用注射器吸取曲安奈德緩釋微球制劑，注射到患者的關節腔內，可取得超過12周的長效疼痛緩解效果。
[0020]有益效果本專利技術提本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
kDa ~12.5 kDa范圍內。8.根據權利要求7所述的曲安奈德緩釋微球，其特征在于：所述曲安奈德緩釋微球由水相和含曲安奈德原料藥的油相混合形成乳液并固化得到，通過在油相中添加二辛基琥珀酸磺酸鈉，并控制二辛基琥珀酸磺酸鈉與曲安奈德原料藥的重量比為1:2~2:1，使微球中的聚合物的重均分子量Mw被控制在 8.5 kDa ~12.5 kDa范圍內。9.根據權利要求7所述的曲安奈德緩釋微球，其特征在于：所述曲安奈德緩釋微球的載藥量在24.5%~25.0%范圍內，溶劑殘留率≤0.04%。10.根據權利要求7所述的曲安奈德緩釋微球，其特征...

【專利技術屬性】
技術研發人員：蔣志君，賀亞鵬，陸小娟，于鶴云，秦飛，王闖，楊丹丹，黃美，吳倩，呂鵬飛，
申請(專利權)人：江蘇長泰藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：