本發明專利技術具體涉及吡格列酮和肝素或低分子肝素或其可藥用鹽或它們的衍生物，在制備一種藥物組合物中的應用，特別在制備一種預防或治療脂肪肝的藥物中的應用。通過動物試驗研究證實了吡格列酮和肝素或低分子肝素或其可藥用鹽在降低大鼠肝細胞中脂肪沉積的用途，也證實了吡咯列酮和肝素、低分子肝素復方對大鼠脂肪肝的預防或治療有協同作用，為尋找降低肝細胞內脂肪沉積藥物、治療臨床上脂肪肝等脂質代謝紊亂引起的疾病提供了新的候選藥物，豐富了現有技術。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥領域，具體涉及含有吡格列酮和肝素或低分子肝素或其可藥用鹽 或它們的衍生物，在制備一種藥物組合物中的應用，特別是在制備一種預防或治療脂肪肝 的藥物中的應用。
技術介紹
脂肪肝是指由于各種原因引起的肝細胞內脂肪堆積過多的病變。脂肪性肝病正嚴 重威脅國人的健康，成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，已被公認為隱蔽性肝硬化的常 見原因。脂肪肝是一種常見的臨床現象，而非一種獨立的疾病。其臨床表現輕者無癥狀，重 者病情兇猛。一般而言，脂肪肝屬可逆性疾病，早期診斷并及時治療常可恢復正常。正常人 的肝內總脂肪量，約占肝重的5%，內含磷脂、甘油三酯、脂酸、膽固醇及膽固醇脂。脂肪量超 過5 %為輕度脂肪肝，超過10 %為中度脂肪肝，超過25 %為重度脂肪肝。當肝內總脂肪量 超過30%時，用B超才能檢查出來，被B超檢查確診為“脂肪肝”。而脂肪肝患者，總脂量可 達40% -50%，有些達60%以上，主要是甘油三酯及脂酸，而磷脂、膽固醇及膽固醇脂只少 量增加。根據脂肪肝的發病原因，脂肪肝分為酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)，后者是臨床常見肝病之一，其發病機制目前尚不明確，有研究認為胰島素抵抗 (IR)是導致NAFLD的重要病因之一。隨著生活方式及膳食結構的改變，NAFLD的發病率明 顯增高。近十年來，亞太地區非酒精性脂肪性肝病發病率迅速增長。我國富裕地區的成人 NAFLD患病率與日本、韓國接近(12% 24% )，并已取代乙型肝炎病毒慢性感染(患病率 <7.0%)成為慢性肝病的首要病因。關于脂肪肝的藥物治療，臨床用于脂肪肝治療的藥物主要有調血脂藥、護肝去脂 藥和中醫中藥三大類。常用的調血脂藥有的在降低血脂時肝脂未見減少，甚至有的藥物在 降低血脂的同時，肝脂反而增加。因此對于血脂正常的脂肪肝患者來說，原則上不用降脂 藥。護肝去脂藥中較早應用的是膽堿，其為卵磷脂的組成成分，可促進磷脂合成，加速肝內 脂肪運轉而去除肝脂。同類藥物還有蛋氨酸，可在體內提供甲基合成膽堿，具有促進肝內脂 肪代謝及保肝解毒作用。因人類幾乎不存在膽堿缺乏現象，故膽堿不但不能防治人類高脂 飲食誘發的脂肪肝，并因其有一定程度的肝毒性，反可致肝損傷。目前認為此類藥物僅適用 于營養缺乏、胃腸外營養導致膽堿缺乏或某些藥物誘發的脂肪肝。具有護肝去脂作用的藥 物還有水飛薊素、肉毒堿乳清酸鹽、熊去氧膽酸、甜菜堿、牛黃酸、還原型谷胱甘肽等，它們 通過抗氧化、改善肝臟微循環，促進VLDL合成，促進線粒體代謝活性，抗肝細胞壞死等環節 發揮作用。總而言之，目前臨床上尚無十分有效的針對脂肪肝的治療藥物，因此，尋找有效 的干預藥物有著非常重要的理論意義和應用價值。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種藥物組合物的新用途，特別是吡格列酮和肝素或低分子3肝素或其可藥用鹽或它們的衍生物，在制備一種預防或治療脂肪肝的藥物中的應用。本專利技術在實驗過程中發現，口服給予吡格列酮和肝素或低分子肝素對大鼠非酒精 性脂肪肝模型的治療十分有利，取得了十分理想的、意想不到的效果。基于上述發現，本專利技術對吡格列酮聯合肝素或其可藥用鹽、低分子肝素或其可藥 用鹽做了進一步的研究，并得到如下專利技術結果本專利技術通過動物試驗研究，證實了吡格列酮和肝素或低分子肝素或其可藥用鹽在 治療大鼠肝細胞脂肪沉積的活性，也就是對脂肪肝的預防和治療作用。具體地，本專利技術通過 對大鼠進行靜脈注射四環素和灌胃高脂乳來制備脂肪肝的動物試驗模型，同時，在脂肪肝 模型的制備過程中，每天定時灌胃吡格列酮和肝素，經過8周的動物試驗后，麻醉大鼠并解 剖，腹主靜脈取血測定生化指標，取肝臟進行稱重。結果發現，經過長期灌胃給藥吡格列酮 和肝素、低分子肝素可藥用鹽，可以預防或治療大鼠非酒精性脂肪肝。特別的，20 835IU/ kg · d劑量的肝素、低分子肝素可藥用鹽(換算為人用劑量為3 140IU/kg · d)，聯合1 20mg/kg ·(!劑量的吡咯列酮(換算為人用劑量為0. 2 4mg/kg -d)，經過長期灌胃治療，對 高脂乳所致的大鼠脂肪肝模型具有很好的療效。優選地，肝素、低分子肝素可藥用鹽的劑量 為52 480IU/kg · d (換算為人用劑量為9 80IU/kg · d)，吡格列酮的劑量為3 12mg/ kg · d (換算為人用劑量為0. 5 2mg/kg · d)。本專利技術所述的鹽酸吡格列酮和肝素或低分子肝素或其可藥用鹽在降低大鼠肝細 胞中脂肪沉積的用途，其中所述低分子肝素效價以104.4IU/mg計，吡格列酮與低分子肝素 的重量比為0.1 100 1。優選地，所述低分子肝素效價以104. 4IU/mg計，吡格列酮與 低分子肝素的重量比為0.5 25 1。進一步優選地，所述低分子肝素效價以104.4IU/mg 計，吡格列酮與低分子肝素的重量比為2.5 6 1。本專利技術所述的鹽酸吡格列酮和肝素或低分子肝素或其可藥用鹽在降低大鼠肝細 胞中脂肪沉積的用途，其中所述肝素效價以179IU/mg計，鹽酸吡格列酮與肝素的重量比為 0.1 100 1。優選地，所述低分子肝素效價以179IU/mg計，鹽酸吡格列酮與低分子肝素 的重量比為0.5 25 1。進一步優選地，所述低分子肝素效價以179IU/mg計，鹽酸吡格 列酮與肝素的重量比為2. 5 6 1。上述所有涉及的肝素、低分子肝素可藥用鹽包括其鈣鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鐵鹽 等，優選其鈣鹽和鈉鹽。上述所有涉及的肝素、低分子肝素的衍生物包括其不同程度的硫酸 化產物、脫硫酸化產物。上述所有涉及的肝素、低分子肝素可藥用鹽或其衍生物可以根據肝 素的物理性質，通過常規制劑技術制成固體口服制劑，包括片劑、膠囊。本專利技術與現有技術相比，具有如下突出的實質性特點和顯著的進步1)在肝功能、血脂、肝指數的結果統計中，復方組與模型組相比具有極顯著性差 異，與吡格列酮組或肝素組相比有顯著性差異或極顯著性差異，這表明吡咯列酮和肝素、低 分子肝素復方對大鼠脂肪肝的預防或治療有協同作用。2)本專利技術為尋找降低肝細胞內脂肪沉積藥物、治療臨床上脂肪肝等脂質代謝紊亂 引起的疾病提供了新的候選藥物，豐富了現有技術。3)現有文獻認為，肝素的分子量較高，屬于粘多糖類化合物，口服是不被人體吸收 的，而我們通過實驗證實，口服肝素卻產生了顯著的效果。可見，本專利技術克服了現有技術的 技術偏見。4如將吡格列酮肝素、低分子肝素可藥用鹽或其衍生物開發成脂肪肝治療藥物，可 以豐富治療脂肪肝的藥物，給脂肪肝患者帶來福音。具體實施例通過以下實施例來對本專利技術做進一步具體說明，但本專利技術并不限于以下實施例。 另外，以下實施例1-7所涉及的肝素或其可藥用鹽的效價均按179U/mg計算，低分子肝素或 其可藥用鹽的效價均按104. 4IU/mg計算。實施例1、2為藥效學實施例，旨在通過藥效學實 驗來進一步描述本專利技術藥物組合物在治療脂肪肝方面的積極效果。實施例3-7為制劑實施 例。實施例1吡格列酮和低分子量肝素對非酒精性脂肪肝的治療1非酒精性脂肪肝模型的制備SD大鼠，雄性，體重220 士 20g，采用灌胃高脂乳劑聯合腹腔注射四環素的方法造 模。除正常對照組外，其余各組在造模第1天予以腹腔注射四環素150mg/kg，后每隔6d腹 腔注射四環素11本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種含有鹽酸吡格列酮和肝素或低分子肝素的藥物組合物，其在制備治療脂肪肝的藥物中的用途。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：趙志全，陳凱，
申請(專利權)人：魯南制藥集團股份有限公司，
類型：發明
國別省市：37[中國|山東]
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