20-烷基雙生維生素D*化合物及其使用方法技術

本發明專利技術提供了２０－烷基雙生（Ｇｅｍｉｎｉ）維生素Ｄ↓［３］化合物，使用該化合物治療維生素Ｄ↓［３］相關狀態的方法，和含有該化合物的藥物組合物。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】20-烷基雙生維生素03化合物及其使用方法相關申請該申請要求2005年3月23日提交的系列號為60 / 664,397的美 國臨時專利申請(代理人案號No. 49949-63097Pl)和2005年3月23曰 提交的系列號為60 / 664,367的美國臨時專利申請(代理人案號No. 49949-63097P2)的權益。該申請涉及2006年3月23日提交的國際專 利申請No. PCT /US2006 / XXXXXX(機構案號No. 49949-63097PCT(B)，快遞標簽號(Express Mail Label No.) EV 756031935 US)。本文引入全部三個上述專利申請的公開內容作為參考。
技術介紹
自從Mellanby在l920年發現了維生素D(維生素D3)，人們已經 認識到其在高等動物的生物系統中的重要性(Mellanby ， E.(1921 )Spec. Rep. Ser. Med. Res. Council(GB)SRS 61: 4)。在1920-1930年期間，正 式把維生素D歸類為對骨骼的正常發育和保持鈣與磷的體內平衡不 可擊夾少的"維生素"。涉及維生素D3代謝的研究，是由血漿代謝物25-羥基維生素 D3(Blunt, J.W.等人(1968)Biochemistry 6: 3317-3322)和激 素活性形式loc, 25(OH)2D3的發現和化學表征而開始的(Myrtle， J.F. 等人(1970)J. Biol. Chem. 245: 1190-1196; Norman, A.W.等人 (1971)Science 173: 51-54; Lawson, D.E.M.等人(1971)Nature 230: 228-230; Holick, M.F.(1971)Proc. Natl. Acad. Sci USA 68: 803-804)。 維生素D內分泌系統的概念的構成取決于認識到腎在以仔細調節的方 式產生1 oc , 25(OH)2D3中的關4建作用(Fraser ， D.R.和Kodicek , E(1970)Nature288: 764-766; Wong, R.G.等人(1972)J. Clin. Invest. 51: 1287-1291),和在腸中發現la, 25(OH)2D3(VD3R)的核受體(Haussler, M.R,等人(1969)Exp. Cell Res. 58: 234-242; Tsai, H.C.和Norman, A.W.(1972)J. Biol. Chem. 248: 5967-5975)。維生素D內分泌系統的運行取決于下列首先，取決于肝中(Bergman, T.和Postlind， H.(1991)Biochem. J. 276: 427-432; Ohyama,Y和。kuda， K.(1991)J, Biol.Chem. 266: 8690-8695)和腎臟中(Henry, H丄.和Norman， A.W.(1974)J. Biol. Chem. 249: 7529-7535; Gray, R. W. 和Ghazarian, J.G.(1989)Biochem. J. 259: 561-568)和在各種其它組織 中的細胞色素P450酶的存在，從而實現維生素03轉化為生物學活性 代謝物例如la， 25(OH)2D3和24R， 25(OH)2D3;第二，取決于血漿 維生素D結合蛋白(DBP)的存在，從而實現這些疏水性分子選擇性轉 運和遞送至維生素D內分泌系統的各種組織組分中(VanBaelen, H.等 人(1988)Ann NY Acad. Sci. 538: 60-68; Cooke, N.E.和Haddad， 丄G.(1989)Endocr. Rev. 10: 294-307; Bikle， D.D.等人(1986)J. Clin. Endocrinol. Metab. 63: 954-959);第三，取決于與激動劑1 oc , 25(OH)2D3 相互作用的多種靶組織中的立體選擇性受體的存在，從而產生這種開 環甾類化合物(secosteroid )激素所需要的特定生物學應答(Pike， J.W.(1991)Annu. Rev. Nutr. 11: 189-216)。迄今為止，有證據說明，1 cc, 25(OH)2D3(VD3R)的核受體存在于30個以上的組織和癌細胞系中 (Reichel， H.和Norman， A.W.(1989)Annu. Rev. Med. 40: 71-78)。維生素D3和其激素活性形式是眾所周知的鈣和磷體內平衡的調節 劑。已知這些化合物可以刺激下列中的至少一種鉤和磷酸鹽的腸吸 收，骨礦物質的活化，和腎中鈣的保持。此外，在30個以上的組織 中發現特定維生素D受體的存在，已經導致認識維生素Dg為其在鈣/ 骨體內平衡中的傳統作用以外的多能性調節劑。通過將存在的酶(能 夠將維生素D;氧化為其活性形式，例如25-OHD - loc-羥化酶)和幾 種組織例如骨、角化細胞、胎盤和免疫細胞中的特定受體組合，已經 提出了 la, 25(〇H)2D3的旁分泌作用。此外，已經發現維生素D3激 素和活性代謝物能夠調節正常和惡性細胞兩者的細胞增殖和變異 (Reichel， H.等人(1989)Ann. Rev. Med. 40: 71-78)。考慮到維生素D 3和其代謝物的活性，許多注意力已經集中于合成 這些化合物的類似物的開發上。許多這些類似物涉及A環、B環、C/D 環和主要是側鏈的結構修飾(Bouillon, R.等人，Endocrine Reviews 16(2): 201-204)。盡管迄今為止大多數開發的維生素D3類似物涉及側 鏈中的結構修飾， 一些研究已經報道了 A環非對映體的生物學特性 (Norman, A.W.等人J. Biol. Chem. 268(27): 20022-20030)。此外， 已經研究了甾族化合物的生物學酯化(Hochberg， R.B. ， (1998)EndocrRev. 19(3): 331-348)，維生素D3的酯是已知的(WO 97 / 11053)。此外，盡管在開發合成類似物中付出了很多努力，但維生素D和 其結構類似物的臨床應用受到了不希望有的副作用的限制，這些副作 用是針對維生素D化合物的已知適應癥/應用在給予患者之后、由這 些化合物引起的。因此，需要具有治療學活性增加和/或不希望有的 副作用降低的維生素D的結構類似物。專利技術概述在一方面，本專利技術提供了具有式1的維生素03化合物<formula>complex formula see original document page 28</formula>其中Ai是單或雙鍵； 八2是單、雙或三鍵；R2、 113和114各自獨立地是烷基，氘代烷基，羥烷基或面代烷基；R5是卣素，羥基，OC(O)烷基，OC(O)羥烷基，或OC(O)卣代烷基；&是面素，羥基，OC(O)烷基，OC(O)羥烷基，或OC(O)卣代烷基；Xj是H^或CH2; Y是烷基；和其藥學可接受的酯、鹽和前體藥物本文檔來自技高網...

【技術保護點】
具有式Ⅰ的維生素Ｄ↓［３］化合物：＊＊＊Ⅰ其中：Ａ↓［１］是單或雙鍵；Ａ↓［２］是單、雙或三鍵；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各自獨立地是烷基，氘代烷基，羥烷基或鹵代烷基；Ｒ↓［５］是鹵素，羥基，ＯＣ（Ｏ）烷基，ＯＣ（Ｏ）羥烷基，或ＯＣ（Ｏ）鹵代烷基；Ｒ↓［６］是鹵素，羥基，ＯＣ（Ｏ）烷基，ＯＣ（Ｏ）羥烷基，或ＯＣ（Ｏ）鹵代烷基；Ｘ↓［１］是Ｈ↓［２］或ＣＨ↓［２］；Ｙ是烷基；和其藥學可接受的酯、鹽和前體藥物。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：P揚科夫斯基，MR烏斯科科維克，L阿多里尼，
申請(專利權)人：拜奧艾克塞爾股份公司，
類型：發明
國別省市：IT[意大利]