DHODH抑制劑化合物在組合癌癥療法中的用途制造技術

本文提供了使用抗癌劑和抗癌療法治療淋巴瘤的方法，其中第一抗癌劑由式(I)或其藥學上可接受的鹽表示。上可接受的鹽表示。上可接受的鹽表示。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】DHODH抑制劑化合物在組合癌癥療法中的用途

技術介紹

[0001]本申請要求2020年8月27日提交的美國臨時申請第63/070,984號的優先權，其全部內容以引用并入本文中。
[0002]淋巴瘤是一種始于淋巴系統細胞的癌癥。淋巴瘤通常被分類為霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)或非霍奇金氏淋巴瘤。霍奇金氏淋巴瘤的特點為存在稱為里
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斯(Reed
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Sternberg)細胞的特定白細胞，并且通常更為罕見。非霍奇金氏淋巴瘤的特點為缺乏里
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斯細胞，并且占所有淋巴瘤的近90％，包括例如伯基特氏淋巴瘤(Burkitt
’
slymphoma)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、皮膚B細胞淋巴瘤(CBCL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)和濾泡性淋巴瘤等亞型。據美國癌癥協會稱，非霍奇金氏淋巴瘤是美國最常見的癌癥之一，大約每42名男性中就有1人患病，并且每52名女性中就有1人患病。
[0003]R
?
CHOP是癌癥藥物組合的名稱，所述癌癥藥物用作非霍奇金氏淋巴瘤，特別是約占所有淋巴瘤的25％的DLBCL的一線治療。R
?
CHOP由藥物利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松龍構成。盡管DLBCL具有侵襲性，但約50％至70％的患者可通過R
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CHOP標準治療治愈。然而，單獨使用R
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CHOP不足以治療30％至50％的患者。在R
?/>CHOP療法失敗的患者中，20％罹患原發性難治性疾病(治療期間或治療后立即出現進展)，并且30％的患者在達到完全緩解后復發。
[0004]鑒于上述情況，對更有效靶向淋巴瘤的新治療方法的需求仍未得到滿足。

技術實現思路

[0005]二氫乳清酸脫氫酶抑制劑1
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甲基
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(2
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甲基
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[1,1
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聯苯]?
基)
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1H
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苯并[d][1,2,3]三唑
?7?
甲酸和其藥學上可接受的鹽，也稱為“式(I)化合物”或“化合物1”，尤其可用于治療血液惡性腫瘤，并且現已發現，當與基于CHOP的療法結合使用時可提供治療優勢。
[0006]例如，在使用化合物1與R
?
CHOP的組合的各種小鼠淋巴瘤模型中觀察到腫瘤完全消退，而在單獨使用CHOP或利妥昔單抗治療的小鼠中腫瘤繼續生長。參見例如圖1
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3，其顯示某些彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、伯基特氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤和未分化淋巴瘤小鼠模型在用化合物1和R
?
CHOP治療后完全消退。
[0007]因此，在一個方面，本文提供了治療受試者的淋巴瘤的方法，所述方法包括向受試者施用有效量的抗癌劑和有效量的抗癌療法，其中抗癌劑由式(I)：
[0008][0009]或其藥學上可接受的鹽表示；并且其中抗癌療法包括環磷酰胺、多柔比星或其藥學上可接受的鹽、長春新堿或其藥學上可接受的鹽和潑尼松龍的組合。在一個實施方案中，抗癌療法還包括利妥昔單抗。在一個實施方案中，化合物1的藥學上可接受的鹽為三(羥甲基)氨基甲烷鹽或鈉鹽。在一個實施方案中，多柔比星的藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽。在一個實施方案中，長春新堿的藥學上可接受的鹽為硫酸鹽。
[0010]在另一方面，本申請提供抗癌劑在制造用于治療淋巴瘤的藥劑中的用途，其中所述藥劑與有效量的抗癌療法組合使用，其中所述抗癌劑由以下結構式：
[0011][0012]或其藥學上可接受的鹽表示；其中抗癌療法包括環磷酰胺、多柔比星或其藥學上可接受的鹽、長春新堿或其藥學上可接受的鹽和潑尼松龍的組合。在一個實施方案中，抗癌療法還包括利妥昔單抗。在一個實施方案中，化合物1的藥學上可接受的鹽為三(羥甲基)氨基甲烷鹽或鈉鹽。在一個實施方案中，多柔比星的藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽。在一個實施方案中，長春新堿的藥學上可接受的鹽為硫酸鹽。
[0013]在另一方面，本申請提供了與抗癌療法組合用于治療淋巴瘤的抗癌劑，其中抗癌劑由式(I)：
[0014][0015]或其藥學上可接受的鹽表示；其中抗癌療法包括環磷酰胺、多柔比星或其藥學上可接受的鹽、長春新堿或其藥學上可接受的鹽和潑尼松龍的組合。在一個實施方案中，抗癌療法還包括利妥昔單抗。在一個實施方案中，化合物1的藥學上可接受的鹽為三(羥甲基)氨基甲烷鹽或鈉鹽。在一個實施方案中，多柔比星的藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽。在一個實施方案中，長春新堿的藥學上可接受的鹽為硫酸鹽。
[0016]在另一方面，本申請提供了包含抗癌劑和抗癌療法的藥物組合物，其中所述藥物組合物任選地并且另外包含賦形劑，其中抗癌劑由式(I)：
[0017][0018]或其藥學上可接受的鹽表示；其中抗癌療法包括環磷酰胺、多柔比星或其藥學上可接受的鹽、長春新堿或其藥學上可接受的鹽和潑尼松龍的組合。在一個實施方案中，抗癌療法還包括利妥昔單抗。在一個實施方案中，化合物1的藥學上可接受的鹽為三(羥甲基)氨基甲烷鹽或鈉鹽。在一個實施方案中，多柔比星的藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽。在一個實施方案中，長春新堿的藥學上可接受的鹽為硫酸鹽。
[0019]其它特征或優勢將從以下附圖和若干實施方案的詳細描述以及所附權利要求書中顯而易見。
[0020]附圖簡述
[0021]圖1顯示了用化合物1(100mg/kg BID)、利妥昔單抗(20mg/kg BIW)、CHOP(C
–
30mg/kg QD x1 IP，D
–
2.475mg/kg QD x1 IV，V
?
0.375mg/kg QD x1 IV，P
–
0.15mg/kg QD x5 PO)和化合物1(100mg/kg BID)與R
?
CHOP(R
?
20mg/kg BIW IP，C
–
30mg/kg QD x1 IP，D
–
2.475mg/kg QD x1 IV，V
–
0.375mg/kg QD x1 IV，P
–
0.15mg/kg QD x5 PO)的組合治療的DLBCL小鼠模型中腫瘤體積的百分比變化。
[0022]圖2顯示了用化合物1(100mg/kg BID)、利妥昔單抗(20mg/kg BIW)、CHOP(C
–
30mg/kg QD x1 IP，D
–
2.475mg/kg QD x1 IV，V
?
0.375mg/kg QD x1 IV，P
–
0.15mg/kg QD x5 PO)和化合物1(100mg/kg BID)與R
?
CHOP(R
?...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】1.一種治療受試者的淋巴瘤的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的抗癌劑和有效量的抗癌療法，其中所述抗癌劑由式(I)：或其藥學上可接受的鹽表示；并且其中所述抗癌療法包括利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星或其藥學上可接受的鹽、長春新堿或其藥學上可接受的鹽和潑尼松龍的組合。2.如權利要求1所述的方法，其中所述淋巴瘤為霍奇金氏淋巴瘤。3.如權利要求1所述的方法，其中所述淋巴瘤為非霍奇金氏淋巴瘤。4.如權利要求1或3所述的方法，其中所述淋巴瘤為B細胞淋巴瘤。5.如權利要求1、3和4中任一項所述的方法，其中所述淋巴瘤選自濾泡性淋巴瘤、DLBCL、MCL、伯基特氏淋巴瘤和淋巴漿細胞淋巴瘤。6.如權利要求1和3至5中任一項所述的方法，其中所述淋巴瘤選自DLBCL、MCL和伯基特氏淋巴瘤。7.如權利要求1和3至6中任一項所述的方法，其中所述淋巴瘤選自DLBCL和MCL。8.如權利要求1和3至6中任一項所述的方法，其中所述淋巴瘤為DLBC...

【專利技術屬性】
技術研發人員：J，
申請(專利權)人：瑟維爾實驗室，
類型：發明
國別省市：