阿樸菲類生物堿衍生物及其制備方法和應用技術

本發明專利技術公開了結構如式I所示的阿樸菲類生物堿衍生物，R選自R選自n為2～10的整數；但不包括：R選自n為2、3。本發明專利技術阿樸菲類生物堿衍生物對皮質酮誘導的PC12細胞損傷具有較好的保護活性，且對皮質酮誘導的細胞損傷的保護活性優于母核阿樸菲，說明皮質酮誘導的PC12細胞損傷具有神經保護功能和抗抑郁效果；且阿樸菲類生物堿衍生物能夠顯著增加曠場實驗中移動距離和移動速度，顯著縮短懸尾實驗與強迫游泳不動實驗中不動時間，能夠顯著改善抑郁狀態。本發明專利技術還公開了所述的阿樸菲類生物堿衍生物在制備抗抑郁藥物中的應用。本發明專利技術還公開了所述的阿樸菲類生物堿衍生物在制備神經保護藥物中的應用。保護藥物中的應用。保護藥物中的應用。保護藥物中的應用。

【技術實現步驟摘要】
阿樸菲類生物堿衍生物及其制備方法和應用


[0001]本專利技術屬于藥物化學領域，涉及一種阿樸菲生物堿衍生物及其制備方法和在制備抗抑郁藥物中的應用。
技術背景
[0002]抑郁癥(Depression)是一種典型的情緒情感障礙疾病，在臨床上的核心癥狀表現為顯著持久的情緒低落、快感缺乏、思維遲緩、意志活動減少。并可能同時伴有自殺自殘觀念以及軀體癥狀等，患者自殺死亡率高達15％～25％。在全球，抑郁障礙占精神障礙疾病首位，據統計，全球范圍內有3.5億存在或表現出抑郁癥狀的患者。不僅如此，抑郁癥還具有高復發率的特點。抑郁癥正逐步成為威脅人類心理和生理健康的第二大殺手疾病，僅次于癌癥。抑郁癥對患者的工作和生活、以至家庭與社會都會帶來嚴重的負擔和影響。抑郁癥的患病率持續上升，據世界衛生組織報道，在2030年，抑郁癥將躍居全球疾病負擔首位。抑郁癥的病因和發病機制至今尚未完全闡明。根據抑郁癥的單胺假說，單胺能神經傳遞的增加可以有效緩解抑郁癥狀。
[0003]盡管抑郁癥發病率越來越高，負擔也越來越重，但對焦慮和抑郁的治療效果卻不盡人意。傳統的一線治療，包括心理治療和藥物治療，只有50％的有效率，現有的抗抑郁藥物具有一定的局限性，比如不良反應嚴重、起效緩慢、療效有限等，不能充分的滿足臨床需求。因此，研發出快速起效、并具有增強認知和低毒副作用的抗抑郁藥十分迫切。

技術實現思路

[0004]本專利技術的目的在于提供結構如通式I所示的阿樸菲類生物堿衍生物：
[0005][0006]其中，R選自n為2～10的整數；但不包括：R選自n為2、3。
[0007]優選的，n為2～6的整數；但不包括：R選自n為2、3。
[0008]更優選的，R選自n為2、3、6。
[0009]具體的，所述的阿樸菲類生物堿衍生物選自下列化合物：
[0010][0011]本專利技術的另一目的在于提供一種所述的阿樸菲類生物堿衍生物的制備方法，反應路線如下：
[0012][0013]其中，R、n如前所述。
[0014]包括以下步驟：
[0015]步驟(1)、在縛酸劑存在的條件下，在催化劑作用下，式IV所示的阿樸菲與RCOOH發生酰胺縮合反應，得到中間體III；
[0016]步驟(2)、在催化劑作用下，中間體III與式所示的雙取代溴烷反應，得到中間體II；
[0017]步驟(3)、在避光條件下，中間體II與硝酸銀反應，得到式I所示的阿樸菲類生物堿衍生物。
[0018]步驟(1)中，所述的阿樸菲和RCOOH的摩爾比為1:1～1.1:1。
[0019]RCOOH選自N
?
甲基吲哚
?2?
甲酸、5
?
氟
?
苯并噻吩
?2?
甲酸、5
?
氟
?
苯并呋喃
?2?
甲酸。
[0020]所述的催化劑為EDCI、HoBt(1
?
羥基苯并三唑)。
[0021]所述的阿樸菲和EDCI的摩爾比為1:2～1:4；阿樸菲和HoBt的摩爾比為1:2～1:3.5。
[0022]所述的阿樸菲和縛酸劑的摩爾比為1:2～1:6。
[0023]所述的縛酸劑為三乙胺、DIEA、吡啶、醋酸鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等。
[0024]反應溶劑選自N,N
?
二甲基甲酰胺。
[0025]酰胺縮合反應的溫度為
?
20～4℃。
[0026]反應結束后，減壓干燥除去溶劑，以PE:EA＝8:1～5:1(V:V)為洗脫劑，經硅膠柱層析純化得到中間體III。
[0027]步驟(2)中，所述的中間體III和雙取代溴烷的摩爾比為1:1.8～1:5。
[0028]所述的中間體III和催化劑的摩爾比為1:2～1:3.5。
[0029]所述的催化劑為碳酸銫。
[0030]反應溶劑選自乙腈。
[0031]反應溫度為60℃～80℃。
[0032]反應結束后，減壓干燥除去溶劑，以PE:EA＝9:1～6:1(V:V)為洗脫劑，經硅膠柱層析純化得到中間體II。
[0033]步驟(3)中，所述的中間體II與AgNO3的摩爾比為1:1.5～1:2.5。
[0034]反應溶劑選自乙腈。
[0035]反應溫度為60℃～75℃。
[0036]反應結束后，減壓干燥除去溶劑，以PE:EA＝7:1～5:1(V:V)為洗脫劑，經硅膠柱層析純化得到通式I所示的阿樸菲生物堿衍生物。
[0037]體外活性實驗表明，本專利技術所述的阿樸菲類生物堿衍生物對皮質酮誘導的PC12細胞損傷具有較好的保護活性，且對皮質酮誘導的細胞損傷的保護活性優于母核阿樸菲，說明皮質酮誘導的PC12細胞損傷具有神經保護功能和抗抑郁效果；且體內抗抑郁藥效評價表明，阿樸菲類生物堿衍生物能夠顯著增加曠場實驗中移動距離和移動速度，顯著縮短懸尾實驗與強迫游泳不動實驗中不動時間，說明能夠顯著改善抑郁狀態。
[0038]因此，本專利技術的另一個目的是提供所述的阿樸菲類生物堿衍生物在制備抗抑郁藥物中的應用。
[0039]本專利技術的另一個目的是提供所述的阿樸菲類生物堿衍生物在制備神經保護藥物中的應用。
[0040]本專利技術的有益效果：
[0041]本專利技術制備阿樸菲生物堿衍生物的方法反應條件溫和，所用試劑低毒，原料易得，后處理方便，產率較高。
[0042]本專利技術阿樸菲生物堿衍生物對皮質酮誘導的PC12細胞損傷具有較好的保護活性，表現出神經保護作用，且體內抗抑郁藥效評價表明，能夠顯著改善抑郁狀態，本專利技術阿樸菲衍生物有望成為具有研究前景的抗抑郁藥物。
附圖說明
[0043]圖1為化合物(1μM)與皮質酮(200μM)共處理PC12細胞的存活率。
[0044]圖2為化合物I
15
體內抗抑郁藥效結果；其中，A：曠場實驗中小鼠移動總路程；B：曠場實驗中小鼠移動速度；C：強迫游泳不動實驗中小鼠靜止時間；D：懸尾實驗中小鼠靜止時間；
###
P＜0.0001，
#
P＜0.05指模型組與空白對照組間的顯著性差異；****P＜0.0001，***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05指給藥組與模型組間的顯著性差異。
具體實施方式
[0045]下面列舉一系列實施例進一步闡明本專利技術的技術方案。這些實施例是例證性的，不應當理解為對本專利技術的限制。
[0046]實施例1
[0047]2?
((1,2,10
?
三甲氧基
?6?
(1
?
甲基
?
1H
?
吲哚
?2?
羰基)
?
5,6,6a,7
?
四氫
?
4H
?
苯并[de,g]喹啉...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.結構如式I所示的阿樸菲類生物堿衍生物：其中，R選自n為2～10的整數；但不包括：R選自n為2、3。2.根據權利要求1所述的阿樸菲類生物堿衍生物，其特征在于：n為2～6的整數；但不包括：R選自n為2、3。3.根據權利要求2所述的阿樸菲類生物堿衍生物，其特征在于：R選自n為2、3、6。4.結構如下所示的阿樸菲類生物堿衍生物：
5.一種權利要求1所述的阿樸菲類生物堿衍生物的制備方法，其特征在于：反應路線如下：其中，R、n如權利要求1所述；包括以下步驟：步驟(1)、在縛酸劑存在的條件下，在催化劑作用下，式IV所示的阿樸菲與RCOOH發生酰胺縮合反應，得到中間體III；步驟(2)、在催化劑作用下，中間體III與式所示的雙取代溴烷反應，得到中間體II；步驟(3)、在避光條件下，中間體II與硝酸銀反應，得到式I所示的阿樸菲類生物堿衍生物。6.根據權利要求5所述的阿樸菲類生物堿衍生物的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，
所述的阿樸菲和RCOOH的摩爾比為1:1～1.1:1；所述的催化劑為EDCI、HoBt；所述的阿樸菲和EDCI的摩爾比為1...

【專利技術屬性】
技術研發人員：孫建博，岳莎莎，鐘沛森，
申請(專利權)人：中國藥科大學，
類型：發明
國別省市：