用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的孕烷類固醇技術(shù)方案

在３β位以羥基或硫酸基的形式存在氫供體的類固醇化合物作為３α－羥基－孕烷－類固醇作用的有效的阻斷劑，因而具有作為用于預(yù)防和／或治療與類固醇有關(guān)ＣＮＳ功能紊亂的治療藥物的效用。公開了以給予這些物質(zhì)為基礎(chǔ)的治療方法，并且提出所述物質(zhì)單獨(dú)或聯(lián)合用于制造用于治療許多特定的由類固醇引發(fā)的ＣＮＳ功能紊亂的藥物。（*該技術(shù)在2022年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的孕烷類固醇本申請系申請日為2002年12月20日、申請?zhí)枮?2826275. 1、 專利技術(shù)名稱為"用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的孕烷類固醇"的專利技術(shù) 專利申請的分案申請.本專利技術(shù)涉及與類固醇有關(guān)和/或由類固醇引發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)功能紊亂的治療、緩解和預(yù)防，特別涉及用于該目的的特定 的類固醇化合物和將它們用于生產(chǎn)醫(yī)藥品的應(yīng)用，以及治療方法。有關(guān)申請本申請要求于2001年12月27日提交的SE 0104423-9的優(yōu)先權(quán)， 其內(nèi)容引入本文作為參考。
技術(shù)介紹
已知為孕烷醇酮化合物的孕烯醇酮、孕胡、脫氣皮質(zhì)酮、可的松 及皮質(zhì)醇的代謝物，以及睪嗣、雄烯二鯛及脫氫表雄酮的代謝物一直 以來都是各種研究的對象，這至少在一定程度上說明了它們在哺乳動 物的神經(jīng)學(xué)信號系統(tǒng)中所起的作用。本專利技術(shù)涉及到的可引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和功能紊亂的類固醇 都具有一個共同的特征，即都含有一個3cc-羥基基團(tuán)， 一個5oc或5 e孕烷類固醇主體，和在17位或20位上的一個網(wǎng)基或羥基基團(tuán).含有3ot-羥基-5ot/P-孕烷-20-嗣/醇或3a-羥基-5a/p-雄 烷-17-酮/醇組分的類固醇已被證實(shí)是y -氨基丁酸(A )受體(GABA-A ) 重要的特異增強(qiáng)刑，它們與GABA-A受體結(jié)合并通過增強(qiáng)GABA對 GABA-A受體開放頻率和開放持續(xù)時間的效應(yīng)發(fā)揮作用。該作用與苯 二氮萆類和巴比妥鹽類的相似.然而所述類固醇化合物的結(jié)合位點(diǎn)與 這兩類化合物的不同.表1中給出所述類固醇的例子和其Chemical Abstracts Registry/Chicago Academy of Science (CAS)編號，由于目前類固醇的命名方法還不完全一致，因此本申請將通篇采 用由國際理論和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會UUPAC)制定的命名法.表l.年烷解BHrt命名<table>table see original document page 7</column></row><table>9汰有建立CAS編號上迷中的一些類閎醇已被證實(shí)在高藥理學(xué)刑童下具有誘導(dǎo)麻醉的 作用.它們還可被用作鎮(zhèn)病 或催眠藥使用.上迷中的一些化合物在 動物實(shí)狳中還被證實(shí)具有批焦慮的作用.但是髙濃度或離刑量對于實(shí) 現(xiàn)上述這些作用是必需的.另外，它們表現(xiàn)為急性作用.至于這些化合物的直接CNS作用，與笨二氣簞類和巴比妥鹽類的 相似.然而，它們同樣也具有類似于與苯二氣簞類和巴比妥鹽類通常 相關(guān)的不良作用，內(nèi)源性3a-羥基-孕統(tǒng)-20-酬-類圃醉或3a-^基-雄坑-類閎醇的不良作用是由這些類頃醉引發(fā)的消極的中樞神經(jīng)系統(tǒng) 作用的基礎(chǔ).由于3a-^基-孕汰-類頃醉和3a-雍基-雄坑-類閎醉是 內(nèi)源產(chǎn)生的并是其中一些為生命要素的類園醉激素的代謝物，它們的 產(chǎn)生是無法被輕易阻斷的.這些類SI醉在月經(jīng)周期的黃體期中的幾天 到幾周的時間垔大量生成，該過租發(fā)生于在妊雉和緊張的期間，印子 從成熟印泡釋放之后.上述類圃醉也在械部生成.由3a-雍基-類閎醉引發(fā)的疾病由內(nèi)源性3a-^基-5a類W醉或3a-雍基-50類閎醇對GABA-A 受體的作用導(dǎo)致的功能素亂被充分地描迷和被人熟知.還已知3a-羥 基-5 a / P -類閨醇在其暴霧后能夠許導(dǎo)對其自身和其他相似物質(zhì)的耐受性，所迷戒斷反應(yīng)發(fā)生在3a-羥基-5a/p-類圃醉斷除時.總之， 現(xiàn)在已知3 cx-^基-5 a / P -類閎醉通過下迷三個可能的作用機(jī)理引發(fā) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂a)直接作用，b)謙導(dǎo)耐受，和c)斷除效應(yīng). 這些機(jī)理將在下文作進(jìn)一步闡迷.a) 直接作用已烴確認(rèn)3 a-羥基-5 / p -類閎醉能直接產(chǎn)生對中粗神經(jīng)系統(tǒng)的 抑制作用.由3ct-羥基-5cx/p-類閎醉的直接作用導(dǎo)致的癥狀例如有 鎮(zhèn)靜、疲倦、記憶陣礙、學(xué)習(xí)陣礙、運(yùn)動功能陣礙、笨拙、胃口増加 和對食物的強(qiáng)烈欲望、情緒消極如緊張、易怒和抑郁，這些是經(jīng)前錄 合征和據(jù)病悉化中的主要癥狀.這種直接作用可分為鎮(zhèn)靜和麻醉作 用；運(yùn)動功能障礙；對認(rèn)知功能、記憶和學(xué)習(xí)的影響；痛病小發(fā)作悉 化；經(jīng)前琮合征；情緒改變；引發(fā)實(shí)膾動物焦慮；振食過重和食欲增 加；對食物的強(qiáng)烈欲望等.b) 耐受性持續(xù)和長時間地與3a-雍基-5a/p-類閨醇接觸會導(dǎo)致GABA-A 受體系統(tǒng)發(fā)生功能陣礙.耐受性發(fā)展，并且所迷耐受性是最終導(dǎo)致壓 力歉感、注意力集中困難和沖動失控與抑郁的一個過程中的初始階 段.3 aa / P -類閨醉的作用已被證實(shí)是增強(qiáng)藥物依賴性的因 素.這一直以來都是大童研究的焦點(diǎn).迄今為止下屬趙罔已成為主要 的研究課題在長期分泌大量3 a-羥基-5 a / p -類閨醉后減量調(diào)節(jié)和 降低GABA功能；在經(jīng)前錄合征期間降低苯二氣苯和3a-lfe基-5 P類頃 醉敏感性；和依賴性誅導(dǎo).c) 戒斷反應(yīng)持續(xù)但較短時間地與3a-雍基-5(x/p-類田醉接觸會導(dǎo)致當(dāng)這種 接觸終止時發(fā)生斷除效應(yīng).上述現(xiàn)象發(fā)生在行經(jīng)期間當(dāng)中斷由卵巢黃 體產(chǎn)生3cc-羥基-5a/p-類閎醉時.這種斷除現(xiàn)象還發(fā)生于生產(chǎn)之后 (產(chǎn)后)當(dāng)中斷由胎盤產(chǎn)生3a-羥基-5a/p-類W醉后.上迷相同的現(xiàn)象還被發(fā)現(xiàn)存在于當(dāng)緊張時期結(jié)束時.作為對壓力的反應(yīng)，腎上腺 分泌3a-鞋基-5a/p-類閨醉.當(dāng)這種分泌被中斷時，斷除癥狀可能發(fā)生.受上迷斷除/戒斷現(xiàn)象影響的情形的例子是局部性A癇，此處患者 的癡痛病灶在大腦皮在，悉化發(fā)生于在行經(jīng)期間的斷除時期.這種現(xiàn)象被稱為"月經(jīng)性n瘸" 其他的例子有與月經(jīng)相關(guān)的偏頭痛、與壓力有關(guān)的偏頭痛和產(chǎn)后情緒改變.戒斷反應(yīng)是耐受性早期發(fā)展的倌 號.相似的癥狀和情形發(fā)生于用類閎醉激素作為口服避孕藥和婦女絕 經(jīng)后激素替代治療的治療期間，類圃醉治療炎性疾病和樣取促蛋白合 成/產(chǎn)生雄性征的類閎醉期間.該機(jī)理類似于直接作用、耐受性產(chǎn)生和戒斷反應(yīng).現(xiàn)有扶術(shù)Prince 和 Si咖ons ( Neuropharmacology, vol, 32, no， 1, pp. 59-63, 1993 )曾經(jīng)使用建立于雄性大鼠的整個械的腹部分的棋 型.在整個腦的組熾勻漿的亞部分里，作者使用了與笨二氛簞、3H-象 硝安定結(jié)合作為類固醉作用和GABA-A受體構(gòu)象改變的棋型.該實(shí)檢被 用作GABA-A受體立體變構(gòu)調(diào)節(jié)的指示.在GABA-刺激下象硝安定 (FNZ)結(jié)合的改變與氣離子(chloride)流量的改變之間的關(guān)系仍然 還不確定，并且結(jié)合的改變不能作為通過GABA-受體的氣離子流童改變 或GABA-A受體功能改變的證振，氣離子流量的改變是重要的結(jié)果.所述核心問題，即是否在FNZ-結(jié)合的改變和神經(jīng)元興奮性之間存 在某種關(guān)系目前還不清楚，并且該結(jié)論無法由FNZ-結(jié)合的錄果得出. FNZ-結(jié)合性質(zhì)的改變或不發(fā)生此結(jié)合性質(zhì)改變不意味著神經(jīng)活性或 GABA-A介導(dǎo)的氣離子流重的改變與否.眾所周知上迷GABA-A受體包舍幾個亞羊位，所述亞單位可以通過 多種方式被結(jié)合.已知某些結(jié)合缺乏類閎醇識別位點(diǎn).還己知類頃醉 對俅厥藥TBPS (t-butylbicyclo-phosphorothionatc)結(jié)合的作用 在大膽的不同區(qū)域是不一樣的.另外已知在雄性大氣中TBPS的結(jié)合隨 動情周期有本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種治療、緩解和／或預(yù)防人類患者與３α－羥基－５α／β－類固醇有關(guān)的ＣＮＳ功能紊亂的方法，其特點(diǎn)為給予上述患者至少一種化合物，所述化合物選自３β，２０β－二羥基－５α－孕烷，３β，２０α－二羥基－５β－孕烷，３β－羥基－５β－孕烷－２０－酮，３β，２１－二羥基－５β－孕烷－２０－酮，３β－羥基－５α－孕烷－１１，２０－二酮，３β－羥基－５α－孕烷－２０－酮－乙酸酯和３β－羥基－５α－孕烷－２０－酮－硫酸酯。

【技術(shù)特征摘要】
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【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：T貝克斯特倫，P倫格倫，王明德，IM約翰松，
申請(專利權(quán))人：梅克芳股份公司，
類型：發(fā)明
國別省市：SE[瑞典]