取代的苯基氨基甲酸酯和脲制造技術

式（Ｉ）的取代的苯基氨基甲酸酯和脲其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｘ和ｍ定義如說明書，及其季銨衍生物，哌啶Ｎ－氧化物和可藥用鹽和溶劑化物，該化合物是５－羥基色胺（５－ＨＴ；５羥色胺）有效的和特異性的拮抗劑。（*該技術在2013年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及取代的苯基氨基甲酸酯和脲，它們的制備方法，含有它們的藥物及它們的醫學應用。歐洲專利說明書號EP0419397描述了下式化合物 其中R10是基團 其中S是2或3，t是1或2，u是1-3，v是1-3并且R40和R50是H、C1-7烷基或C3-6環烷基;其中R20是噁二唑，及用C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C3-7環烷基、芐基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫、氨基或烷基氨基取代的噁二唑;或者其中R20是-C-R60＝N-O-R70，其中R60是氫或甲基并且R70是C1-6烷基，該烷基可被C3-7環烷基取代;并且其中R30是氫、鹵素、硝基、取代胺基、三氟甲基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。據說這些化合物具有5-HT3受體拮抗活性、止吐活性和/或胃運動提高活性。本專利技術涉及新的化合物，該化合物中5-羥基色胺(5-HT;5-羥色胺)的有效的和特異性拮抗劑。因此，本專利技術提供了式(Ⅰ)的取代的苯基氨基甲酸酯和脲 其中R1表示氫或鹵原子，或C1-6烷基、C1-6烷氧基或羥基;R2表示由選自C1-6烷基、C3-7環烷基、-CH2C2-5鏈烯基、-CH2C2-5炔基、苯基或芐基的基團取代的噁二唑或噻二唑環;X表示NH或氧原子;m表示0、1或2;R3表示C1-6烷基、芐基、-(CH2)nR4或 R4表示選自氰基、羥基、C1－6烷氧基、苯氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C6H5、-CONR6R7、-NR6COR7、-SO2NR6R7或-NR6SO2R7(其中每個R6和R7分別代表氫原子、C1-6烷基或苯基)的基團;n表示2或3;R5表示COR8或SO2R8(其中R8表示氫原子、C1-6烷基或苯基);及季銨衍生物、哌啶N-氧化物及其可藥用鹽和溶劑化物。通式(Ⅰ)化合物的適合的可藥用鹽包括與可藥用有機或無機酸形成的酸加成鹽，例如氫氯化物、氫溴化物、硫酸鹽、烷基或芳基磺酸鹽(如甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽)、磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽和馬來酸鹽。其它酸，如草酸(盡管其本身不能藥用)，也可以用于鹽的制備中，在制備本專利技術的化合物和它們的可藥用酸加成鹽過程中用作中間體。例如，溶劑化物可以是水合物。在下文中所涉及的本專利技術化合物包括式(Ⅰ)的兩種化合物和它們的季銨衍生物、哌啶N-氧化物和可藥用酸加成鹽及可藥用溶劑化物。式(Ⅰ)化合物和季銨衍生物是下式化合物 其中Q表示C1-6烷基(如甲苯)。式(Ⅰ)化合物的哌啶N-氧化物是下式化合物 在式(Ⅰ)化合物中的噁二唑或噻二唑環R2可以是1，2，4-噁二唑-5-基或-3-基或1，2，4-噻二唑-5-基或-3-基，即 其中W是-O-或-S-。當噁二唑或噻二唑環被取代時，取代基連接在噁二唑或噻二唑環的自由碳原子(freecarbonatom)上。本專利技術包括通式(Ⅰ)化合物的所有光學異構體和它們的含有其外消旋混合物的混合物、以及式(Ⅰ)化合物的所有幾何異構體。通式(Ⅰ)中，C1-6烷基可以是直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、丙-2-基、丁基、丁-2-基、2-甲基丙-2-基、戊基、戊-3-基或己基。-CH2C2-5鏈烯基可以是，例如丙烯基或丁烯基。-CH2C2-5炔基可以是，例如丙-2-炔基。C3-7環烷基可以是，例如環丙基、環丁基或環乙基。當R1表示鹵原子時，R1可以是，例如氟、氯、溴或碘原子。R1可以連在苯環的任意空位上。例如，R1可以在-NH-取代基的對位或R2的對位上。優選的一類式(Ⅰ)化合物是那些其中的R1表示氫原子、鹵(如氟)原子或C1-6烷基(如甲基)或C1-6烷氧基(如甲氧基)的化合物。而且，當R1表示鹵原子(如氟)或C1-6烷基(如甲基)或C1-6烷氧基(如甲氧基)，它優選連接在-NH-取代基的對位或R2的對位上。另一類優選的式(Ⅰ)化合物是那些其中的R2表示由C1-6烷基(如甲基、丙-2-基或丁基)、C3-7環烷基(如環丙基)、苯基或芐基取代的噁二唑或噻二唑環的化合物，例如在3-位上由C1-6烷基(如甲基、丙-2-基或丁基)、C3-7環烷基(如環丙基)、苯基或芐基取代的1，2，4-噁二唑-5-基，或者在5-位上由C1-6烷基(如甲基)取代的1，2，4-噁二唑-3-基、或者在3-位上由C1-6烷基(如甲基)取代的1，2，4-噻二唑-5-基。優選的一類式(Ⅰ)化合物是那些其中的R3表示C1-6烷基(如丙-2-基)、芐基， (其中R5優選表示SO2R8，如SO2Me)或更優選-(CH2)nR4的化合物。當R3表示-(CH2)nR4，優選的一類式(Ⅰ)化合物是那些其中n表示3或更優選2并且R4表示-C1-6烷氧基(如甲氧基)、-CONR6R7(如CONH2)，-NR6COR7(如NHCOMe)，-SO2NR6R7(如SO2NHMe)或-NR6SO2R7(如NHSO2Me或NMeSO2Me)的化合物。進一步優選的一類式(Ⅰ)化合物是那些其中m表示1的化合物。另一類優選的式(Ⅰ)化合物其中X表示氧原子。優選的一組式(Ⅰ)化合物是那些其中的R1表示氫或鹵(如氟)原子、C1-6烷基(如甲基)或C1-6烷氧基(如甲氧基)(如氫原子或氟原子或甲基或甲氧基位于-NH-取代基的對位或R2的對位);R2表示由C1-6烷基(如甲基、丙-2-基或丁基)、C3-7環烷基(如環丙基)、苯基或芐基取代的噁二唑或噻二唑環，例如在3-位上由C1-6烷基(如甲基、丙-2-基或丁基)、C3-7環烷基(如丙基)、苯基或芐基取代的1，2，4-噁二唑-5-基，在5-位上由C1-6烷基(如甲基)取代的1，2，4-噁二唑-3-基，或者在3-位上由C1-6烷基(如甲基)取代的1，2，4-噻二唑-5-基;X表示NH或更優選氧原子;m表示零，2或更優選1;R3表示C1-6烷基(如丙-2-基)、芐基， (其中R5優選表示SO2，R8，如SO2Me)或更優選-(CH2)nR4其中n表示3或更優選2并且R4表示C1-6烷氧基(如甲氧基)、-CONR6R7(如CONH2)、-NR6COR7(如NHCOMe)、-SO2NR6R7(如SO2NHMe)或-NR6SO2R7(如NHSO2Me或NMeSO2Me)。本專利技術具體化合物是氨基甲酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;氨基甲酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;氨基甲酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;氨基甲酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;氨基甲酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;氨基甲酸甲酯;氨基甲酸丙基]-4-哌啶基]甲酯;氨基甲酸-4-哌啶基]甲酯二-對甲苯酰-1-酒石酸鹽;N-氨基]羰基]氨基]乙基]-1-哌啶基]乙基]甲磺酰胺;氨基甲酸1-乙基]-4-哌啶酯;氨基甲酸甲酯;氨基甲酸-4-基]甲酯;氨基甲酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;N-氨基]羰基]氨基]甲基]-1-哌啶基]乙基]甲磺酰胺;氨基甲酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;氨基甲酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;苯基]氨基甲酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;苯基]氨基甲酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;氨基甲酸1-乙基]-4-哌啶基]甲酯;苯基]氨基甲酸乙基]-4-哌啶基]甲酯鹽酸鹽;氨基甲酸甲酯;氨基甲酸甲酯;N-氨基]羰基]氨基]甲基]-1-哌啶基]乙基]甲磺酰胺;氨基甲酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;N-(3-甲基-1，2，4本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式（Ⅰ）化合物＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］表示氫或鹵原子，或Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基或羥基；Ｒ↑［２］表示選自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］環烷基、－ＣＨ↓［２］Ｃ↓［２－５］鏈烯基、－ＣＨ↓［２］Ｃ↓［２－５］炔基、苯基或芐基的基團取代的＊二唑或噻二唑環；Ｘ表示ＮＨ或氧原子；ｍ表示０、１或２；Ｒ↑［３］表示Ｃ↓［１－６］烷基、芐基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｒ↓［４］或＊＊＊；Ｒ↑［４］表示選自氰基、羰基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、苯氧基、Ｃ（Ｏ）Ｃ↓［１－５］烷基、Ｃ（Ｏ）Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］、－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］ＣＯＲ↑［７］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］或－ＮＲ↑［６］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［７］（其中每個Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］分別代表氫原子、Ｃ↓［１－６］烷基或苯基）的基團；ｎ表示２或３；Ｒ↑［５］表示ＣＯＲ↑［８］或ＳＯ↓［２］Ｒ↑［８］（其中Ｒ↑［８］表示氫原子、Ｃ↓［１－６］烷基或苯基）；及其季銨衍生物、哌啶Ｎ－氧化物及其可藥用鹽和溶劑化物。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：AW奧克斯福德，
申請(專利權)人：格拉克索公司，
類型：發明
國別省市：GB[英國]