【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】用于預防SARS
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COV
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2的疫苗組合物
[0001]本專利技術涉及用于預防SARS
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CoV
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2的疫苗組合物，更具體地涉及用于預防SARS
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CoV
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2的包括編碼SARS
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CoV
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2病毒的變體S抗原的mRNA的疫苗組合物。
技術介紹
[0002]冠狀病毒是一種RNA病毒，其遺傳信息由核糖核酸(RNA)組成。冠狀病毒會引起人類和動物的呼吸道和胃腸道感染。冠狀病毒易于傳播，主要通過黏膜傳播、飛沫傳播等方式，并且一般會引起人類輕微的呼吸道感染，但異常情況下會引起致命感染。
[0003]目前造成疫情的SARS
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CoV
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2(嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2)，是一種正義單鏈RNA冠狀病毒，對人類具有傳染性，是冠狀病毒疾病2019(COVID
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19)的病因。SARS
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CoV
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2病毒利用其表面的刺突蛋白與肺部氣道上皮細胞、肺泡上皮細胞、血管內皮細胞和巨噬細胞的表面上存在的ACE2(血管緊張素轉換酶2)結合，并因此侵入宿主細胞。基于SARS
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CoV
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2的基因組測序結果，在刺突蛋白中鑒定出具有與SARS
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CoV非常相似的三級結構的受體結合結構域(RBD)，并且推測SARS
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CoV
?>2的RBD對ACE2具有比SARS
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CoV的RBD更高的結合親和力，因此SARS
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CoV
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2的傳染性比SARS
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CoV的傳染性強(Matthew Z T et al.,Nature Reviews Immunology,20:363
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374,2020)。
[0004]刺突蛋白由S1和S2兩種蛋白組成，其中S1蛋白由氨基末端結構域和RBD組成。當RBD與ACE2結合時，SARS
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CoV
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2病毒體通過胞吞作用進入細胞的內體，之后融合肽暴露出來并插入宿主細胞的膜。S2蛋白由融合肽區(FP區)和七肽重復區(HR1、HR2)組成，并且HR1和HR2以接觸的方式融合到病毒膜上，從而將SARS
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CoV
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2病毒體釋放到宿主細胞外。S1和S2具有不同的切割位點并且被相應的蛋白酶切割，導致SARS
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CoV
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2感染。正在使用抑制S1和S2切割或破壞蛋白諸如ACE2或TMPRSS2(跨膜絲氨酸蛋白酶2)與病毒之間的結合的策略，開發SARS
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CoV
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2療法和疫苗(Matthew Z T et al.,Nature Reviews Immunology,20:363
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374,2020)。
[0005]如先前對MERS
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CoV和SARS
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CoV的研究所證實的，由于SARS
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CoV
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2的刺突蛋白具有不穩定的蛋白結構，通過脯氨酸取代986(K)和987(V)防止了錯誤折疊或觸發，使得融合前穩定的病毒糖蛋白充當更好的免疫原(Jesper Pallesen et al.PNAS,2017，DOI：https://doi.org/10.1073/PNAS.1707304114)。
[0006]與此同時，根據全球共享禽流感數據倡議(GISAID)，SARS
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CoV
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2已從“D型(D614)”突變為“歐洲型”或“G型(G614)”。G型突變的特征在于病毒表面刺突蛋白的第614位氨基酸從天冬氨酸(GAT；Asp，D)突變為甘氨酸(GGT；Gly，G)(圖1)(Plante,J.A et al.Nature(2020)。DOI：https://doi.org/10.1038/s41586
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020
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2895
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3)。
[0007]由于全球疫情，已經相繼開發了預防SARS
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CoV
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2病毒感染的疫苗，并且疫苗接種正處于開始階段，但是仍然需要開發能夠表現出高免疫原性同時保持更穩定效果的疫苗。
[0008]與此同時，基因療法和基因疫苗接種是已經在醫學領域得到證實并且被普遍應用的技術，并且不僅可以用于治療遺傳性疾病，還可以用于治療自身免疫性疾病、感染性疾
病、癌癥或腫瘤相關疾病以及炎性疾病。
[0009]基因疫苗的開發始于據報道，當將編碼靶基因的DNA和RNA直接注射到動物體內時，該靶基因在活體動物體內表達，并且通過這種表達免疫是可行的(Wolff JA et al.Science,247:1465
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8,1990)。
[0010]基因疫苗接種引發針對所選的抗原的所需免疫應答，所選的抗原諸如細菌表面的特征成分、病毒顆粒、腫瘤抗原等。總而言之，疫苗接種是現代醫學的關鍵成就之一。然而，有效的疫苗目前只對數量有限的疾病有用。因此，每年仍有數百萬人經受無法被疫苗預防的感染的影響。
[0011]在基因療法或基因疫苗接種中，DNA和RNA可以被用作用于基因給藥的核酸分子，并且已知與RNA相比，DNA相對穩定且易于處理。然而，在DNA的情況下，如果給藥到患者基因組中的DNA片段被插入到不期望的位置并且基因被損傷，則可能引起潛在的風險。此外，可能出現不需要的抗
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DNA抗體，并且其他問題是通過DNA給藥和隨后的轉錄/翻譯所表達的肽或蛋白質的表達水平有限。調控DNA轉錄的特定轉錄因子的存在或缺失對給藥的DNA的表達水平具有重大影響，并且在缺失特定轉錄因子的情況下，DNA轉錄無法產生足夠量的RNA，因此，通過翻譯產生的肽或蛋白質的水平也受到限制。
[0012]另一方面，當RNA被用作基因給藥的工具時，RNA不需要轉錄，因此能夠在細胞質中直接合成蛋白質，而不需要像DNA一樣進入細胞核，所以不用擔心侵入細胞染色體并引起不期望的基因損傷。此外，RNA的半衰期比DNA短，因此不會誘導長期的基因修飾(Sayour EJ,et al.,J.Immunother.Cancer 2015；3:13,2015)。當遞送到細胞中時，一般的RNA疫苗在短時間內被激活以表達靶蛋白，并在幾天內被酶反應破壞，并且保留對表達的靶抗原(蛋白)的特異性免疫應答。
[0013]此外，當使用RNA作為基因給藥的工具時，RNA僅在穿過細胞膜時起作用而不需要穿過核膜，因此，甚至使用比DNA更少的量，也能表達與使用DNA時相同水平的靶蛋白。此外，RNA本身具有免疫增強活性，因此即使與DNA相比以少量給藥也能表現出相同的免疫效果。
[001本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】1.一種用于預防SARS
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CoV
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2的疫苗組合物，其包含編碼SARS
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CoV
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2病毒的S抗原的mRNA。2.根據權利要求1所述的疫苗組合物，其中，所述編碼S抗原的mRNA具有SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的核苷酸序列。3.根據權利要求1或2所述的疫苗組合物，還包含脂質體或脂質納米顆粒。4.根據權利要求3所述的疫苗組合物，其中，所述脂質體或脂質納米顆粒包含陽離子脂質。5.根據權利要求4所述的疫苗組合物，其中，所述脂質體或脂質納米顆粒還包含中性脂質。6.根據權利要求4或5所述的疫苗組合物，其中，所述脂質體或脂質納米顆粒還包含膽固醇。7.根據權利要求4至6中任一項所述的疫苗組合物，其中，所述陽離子脂質為選自以下組成的組的至少一種：二甲基雙十八烷基溴化銨(DDA)、C12
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200、1,2
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二油酰基
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三甲基銨丙烷(DOTAP)、3β
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[N
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(N',N'
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二甲基氨基乙烷)氨基甲酰基膽固醇(DC
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Chol)、1,2
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二油酰氧基
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二甲基銨丙烷(DODAP)、1,2
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二
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十八烯基
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三甲基銨丙烷(DOTMA)、1,2
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二肉豆蔻酰基
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sn
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甘油
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乙基磷酸膽堿(14:1乙基PC)、1
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棕櫚酰基
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油酰基
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甘油
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乙基磷酸膽堿(16:0
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18:1乙基PC)、1,2
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二油酰基
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甘油
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乙基磷酸膽堿(18:1乙基PC)、1,2
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二硬脂酰基
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甘油
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乙基磷酸膽堿(18:0乙基PC)、1,2
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二棕櫚酰基
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甘油
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乙基磷酸膽堿(16:0乙基PC)、1,2
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二肉豆蔻酰基
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甘油
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乙基磷酸膽堿(14:0乙基PC)、1,2
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二月桂酰基
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sn
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甘油
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乙基磷酸膽堿(12:0乙基PC)、N1
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[2
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((1S)
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[(3
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氨基丙基)氨基]
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[二(3
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氨基
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丙基)氨基]丁基羧酰胺基)乙基]
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3,4
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二[油酰氧基]
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苯甲酰基胺(MVL5)、1,2
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二肉豆蔻酰基
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二甲基銨
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丙烷(14:0DAP)、1,2
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二棕櫚酰基
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二甲基銨
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丙烷(16:0DAP)、1,2
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二硬脂酰基
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二甲基銨
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丙烷(18:0DAP)、N
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