棘白菌素類(lèi)化合物及其制備方法和用途技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)涉及棘白菌素類(lèi)化合物及其制備方法和用途。具體地，本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)公開(kāi)了一類(lèi)棘白菌素B脫氧類(lèi)似物及其生物合成方法。所述棘白菌素B脫氧類(lèi)似物具有良好的抗真菌活性。脫氧類(lèi)似物具有良好的抗真菌活性。脫氧類(lèi)似物具有良好的抗真菌活性。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
棘白菌素類(lèi)化合物及其制備方法和用途


[0001]本專(zhuān)利技術(shù)屬于合成生物學(xué)領(lǐng)域和藥學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)棘白菌素B脫氧類(lèi)似物及其制備 方法和用途。

技術(shù)介紹

[0002]棘白菌素類(lèi)(Echinocandins)化合物是20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)天然環(huán)脂肽類(lèi)化合物， 其化學(xué)結(jié)構(gòu)包含了環(huán)狀六肽骨架和脂肪酸側(cè)鏈結(jié)構(gòu)片段(通過(guò)酰胺鍵連接至六肽骨架)。棘 白菌素類(lèi)具有抗真菌活性，其作用機(jī)制為通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性抑制β
?
(1,3)
?
D
?
葡聚糖合成酶從而阻 止真菌細(xì)胞壁的合成，典型的代表為棘白菌素B。截止目前，已經(jīng)在棘白菌素B的基礎(chǔ)上通過(guò) 半合成的方式研發(fā)出了新的抗真菌藥物，例如阿尼芬凈和瑞扎芬凈等。
[0003]研究發(fā)現(xiàn)，棘白菌素B的脫氧類(lèi)似物具有與棘白菌素B類(lèi)似的抑菌活性。目前，棘白菌素 B脫氧類(lèi)似物的制備方法分為化學(xué)合成方法和生物合成方法。中國(guó)專(zhuān)利CN1298410A公開(kāi)了在 中性條件下使用阮內(nèi)鎳氫解的方法將牟倫多菌素轉(zhuǎn)化成其C4
?
高酪氨酸單脫氧類(lèi)似物；美國(guó)專(zhuān) 利申請(qǐng)222157使用三氟乙酸、NaCNBH3或NaBH(OAc)3將純品棘白菌素B還原成單脫氧類(lèi)似物。 上面的方法屬于化學(xué)方法，需要使用純品進(jìn)行轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化效率低，成本較高，且使用的試劑 對(duì)人體有害。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN101993477A公開(kāi)了一種制備棘白菌素B脫氧類(lèi)似物的方法，其 將棘白菌素B發(fā)酵液與酸性溶液混合反應(yīng)來(lái)制備脫氧類(lèi)似物。該方法得到多種棘白菌素B脫氧 類(lèi)似物成分，轉(zhuǎn)化效率較低，純化成本高。通過(guò)發(fā)酵培養(yǎng)定制敲除了加氧酶基因(例如ecdG 或ecdH)的突變株來(lái)制備棘白菌素B脫氧類(lèi)似物的方法也有過(guò)報(bào)道，但是該方法得到的棘白 菌素B脫氧類(lèi)似物成分非常復(fù)雜，副產(chǎn)物多，轉(zhuǎn)化效率低，純化成本高，不利于產(chǎn)業(yè)化。
[0004]因此，現(xiàn)在迫切需要尋找一種轉(zhuǎn)化效率高、特異性地制備某種棘白菌素B脫氧類(lèi)似物的 方法，以及通過(guò)該方法發(fā)現(xiàn)和制備具有良好抗真菌活性的棘白菌素B脫氧類(lèi)似物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

[0005]為了解決上述問(wèn)題，本專(zhuān)利技術(shù)人經(jīng)過(guò)大量的研究，發(fā)現(xiàn)了一種生物合成方法，其可以特異 性地合成期望的棘白菌素B脫氧類(lèi)似物。該方法轉(zhuǎn)化效率高，反應(yīng)產(chǎn)物成分相對(duì)簡(jiǎn)單，雜質(zhì) 少，有利于產(chǎn)業(yè)化。本專(zhuān)利技術(shù)人還發(fā)現(xiàn)，通過(guò)該方法制備得到的新型棘白菌素B脫氧類(lèi)似物具 有良好的抗真菌活性。而且，通過(guò)對(duì)這些新型棘白菌素B脫氧類(lèi)似物進(jìn)行進(jìn)一步的化學(xué)結(jié)構(gòu) 修飾，獲得的化合物衍生物同樣可以表現(xiàn)出良好的抗真菌活性。
[0006]因此，一方面，本專(zhuān)利技術(shù)提供了一種通式(I)所示的棘白菌素類(lèi)化合物，
[0007][0008]或其酯、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑合物以及藥學(xué)上可接受的鹽，
[0009]其中，
[0010]R1、R5、R6彼此相同或不同，各自獨(dú)立地選自H或OH；
[0011]R2選自H、OH、
?
X1?
(亞烷基
?
X2)
m
?
亞烷基
?
X3、
?
X1?
(亞烷基
?
X2)
n
?
CH[CH2(X4?
亞烷基)
p
?
X5]2其中X1、X2、X4選自
?
O
?
、
?
NH
?
、
?
S
?
，X3、X5選自O(shè)R
a
、NR
a
R
b
、NR
a
R
b
R
c
，其中R
a
、R
b
、 R
c
各自獨(dú)立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基烷基，所述芳基、 雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基任選地被選自以下的基團(tuán)取代：羥基、烷氧基、氨基、烷基、烯基、 炔基、鹵素、氰基、硝基、巰基、
?
S
?
烷基、
?
S(O)
?
烷基、
?
SO2?
烷基、NR
c
R
d
、COOR
e
、CONR
c
R
d
， R
c
、R
d
、R
e
各自獨(dú)立地選自H、烷基；或者R
a
、R
b
、R
c
中的任意兩個(gè)連接形成雜環(huán)；或者 R
a
、R
b
、R
c
中的任意一個(gè)與NR
a
R
b
R
c
所連接的亞烷基上的碳原子連接形成雜環(huán)；m、n、p為 0
?
5的整數(shù)；
[0012]R3選自H、烷基；
[0013]R4、R8彼此相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷 基、雜環(huán)基，所述烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基任選地被鹵素、氰基、 硝基、巰基、
?
S
?
烷基、
?
S(O)
?
烷基、
?
SO2?
烷基、NR
c
R
d
、COOR
e
、CONR
c
’
R
d
’
取代，R
c
、R
d
、 R
e
、R
c
’
、R
d
’
各自獨(dú)立地選自H、烷基；
[0014]R7選自H、OH、鹵素、
?
OSO3H、或
?
亞烷基
?
NR
f
R
g
，R
f
、R
g
各自獨(dú)立地選自H、烷基；
[0015]R9為H或脂肪?；?br/>[0016]條件是：
[0017]R1、R2、R5、R6中的至少一個(gè)為H；
[0018]R
c
’
與R
d
’
不同時(shí)為H；
[0019]當(dāng)R1、R2、R5為H，R6為OH時(shí)，R3不為甲基；
[0020]當(dāng)R1、R6為OH，R2、R5為H時(shí)，R3不為甲基；
[0021]當(dāng)R1、R2、R6為OH，R5為H時(shí)，R3不為甲基；
[0022]當(dāng)R1、R5、R6為OH，R2為H時(shí)，R3不為甲基。
[0023]根據(jù)前述的化合物或其酯、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑合物以及藥學(xué)上可接受的鹽，其中
[0024]R2選自H、OH、
?
O
?
(C1?3亞烷基
?
O)
m...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
1.通式(I)所示的棘白菌素類(lèi)化合物，或其酯、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑合物以及藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1、R5、R6彼此相同或不同，各自獨(dú)立地選自H或OH；R2選自H、OH、
?
X1?
(亞烷基
?
X2)
m
?
亞烷基
?
X3、
?
X1?
(亞烷基
?
X2)
n
?
CH[CH2(X4?
亞烷基)
p
?
X5]2其中X1、X2、X4選自
?
O
?
、
?
NH
?
、
?
S
?
，X3、X5選自O(shè)R
a
、NR
a
R
b
、NR
a
R
b
R
c
，其中R
a
、R
b
、R
c
各自獨(dú)立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基烷基，所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基任選地被選自以下的基團(tuán)取代：羥基、烷氧基、氨基、烷基、烯基、炔基、鹵素、氰基、硝基、巰基、
?
S
?
烷基、
?
S(O)
?
烷基、
?
SO2?
烷基、NR
c
R
d
、COOR
e
、CONR
c
R
d
，R
c
、R
d
、R
e
各自獨(dú)立地選自H、烷基；或者R
a
、R
b
、R
c
中的任意兩個(gè)連接形成雜環(huán)；或者R
a
、R
b
、R
c
中的任意一個(gè)與NR
a
R
b
R
c
所連接的亞烷基上的碳原子連接形成雜環(huán)；m、n、p為0
?
5的整數(shù)；R3選自H、烷基；R4、R8彼此相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基，所述烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基任選地被鹵素、氰基、硝基、巰基、
?
S
?
烷基、
?
S(O)
?
烷基、
?
SO2?
烷基、NR
c
R
d
、COOR
e
、CONR
c
’
R
d
’
取代，R
c
、R
d
、R
e
、R
c
’
、R
d
’
各自獨(dú)立地選自H、烷基；R7選自H、OH、鹵素、
?
OSO3H、或
?
亞烷基
?
NR
f
R
g
，R
f
、R
g
各自獨(dú)立地選自H、烷基；R9為H或脂肪酰基；條件是：R1、R2、R5、R6中的至少一個(gè)為H；R
c
’
與R
d
’
不同時(shí)為H；當(dāng)R1、R2、R5為H，R6為OH時(shí)，R3不為甲基；當(dāng)R1、R6為OH，R2、R5為H時(shí)，R3不為甲基；當(dāng)R1、R2、R6為OH，R5為H時(shí)，R3不為甲基；當(dāng)R1、R5、R6為OH，R2為H時(shí)，R3不為甲基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其酯、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑合物以及藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2選自H、OH、
?
O
?
(C1?3亞烷基
?
O)
m
?
C1?3亞烷基
?
X3、
?
NH
?
(C1?3亞烷基
?
O)
m
?
C1?3亞烷基
?
X3、
?
O
?
(C1?3亞烷基
?
NH)
m
?
C1?3亞烷基
?
X3、
?
NH
?
(C1?3亞烷基
?
NH)
m
?
C1?3亞烷基
?
X3、
?
O
?
(C1?3亞烷基
?
O)
n
?
CH[CH2(O
?
C1?3亞烷基)
p
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X5]2、
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NH
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(C1?3亞烷基
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O)
n
?
CH[CH2(O
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C1?3亞烷基)
p
?
X5]2、
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O
?
(C1?3亞烷基
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O)
n
?
CH[CH2(O
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C1?3亞烷基)
p
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X5]2、
?
O
?
(C1?3亞烷基
?
NH)
n
?
CH[CH2(NH
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C1?3亞烷基)
p
?
X5]2、
?
NH
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(C1?3亞烷基
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NH)
n
?
CH[CH2(NH
?
C1?3亞烷基)
p
?
X5]2，X3、X5選自O(shè)R
a
、NR
a
R
b
、NR
a
R
b
R
c
，其中R
a
、R
b
、R
c
各自獨(dú)立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基烷基，所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基任選地被選自以下的基團(tuán)取代：羥基、烷氧基、氨基、烷基、烯基、炔基、鹵素、氰基、硝基、巰基、
?
S
?
烷基、
?
S(O)
?
烷基、
?
SO2?
烷基、NR
c
R
d
、COOR
e
、CONR
c
R
d
，R
c
、R
d
、R
e
各自獨(dú)立地選自H、烷基；或者R
a
、R
b
、R
c
中的任意兩個(gè)連接形成雜環(huán)；或者R
a
、R
b
、R
c
中的任意一個(gè)與NR
a
R
b
R
c
所連接的亞烷基上的碳原子連接形成雜環(huán)；m、n、p為0
?
5的整數(shù)。3.根據(jù)前述權(quán)利要求所述的化合物或其酯、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑合物以及藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2選自H、OH、
?
O
?
(C1?3亞烷基
?
O)
m
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C1?3亞烷基
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X3、
?
NH
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(C1?3亞烷基
?
O)
m
?
C1?3亞烷基
?
X3、
?
O
?
(C1?3亞烷基
?
NH)
m
?
C1?3亞烷基
?
X3、
?
NH
?
(C1?3亞烷基
?
NH)
m
?
C1?3亞烷基
?
X3、
?
O
?
(C1?3亞烷基
?
O)
n
?
CH[CH2(O
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C1?3亞烷基)
p
?
X5]2、
?
NH
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(C1?3亞烷基
?
O)
n
?
CH[CH2(O
?
C1?3亞烷基)
p
?
X5]2、
?
O
?
(C1?3亞烷基
?
O)
n
?
CH[CH2(O
?
C1?3亞烷基)
p
?
X5]2、
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O
?
(C1?3亞烷基
?
NH)
n
?
CH[CH2(NH
?
C1?3亞烷基)
p
?
X5]2、
?
NH
?
(C1?3亞烷基
?
NH)
n
?
CH[CH2(NH
?
C1?3亞烷基)
p
?
X5]2，X3、X5選自O(shè)R
a
、NR
...

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：徐金鐘，余雄輝，王品美，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：浙江大學(xué)，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：