一種pH響應型多肽藥物緩釋水凝膠及其制備方法技術

本發(fā)明專利技術公開了一種pH響應型多肽藥物緩釋水凝膠及其制備方法。該多肽藥物緩釋水凝膠的制備為醛基化帶負電高分子、多肽藥物和多氨基高分子交聯(lián)劑通過醛基

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
一種pH響應型多肽藥物緩釋水凝膠及其制備方法


[0001]本專利技術涉及載藥水凝膠
，尤其涉及A61L31/04領域，具體涉及一種pH響應型多肽藥物緩釋水凝膠及其制備方法。

技術介紹

[0002]目前使用的多肽類注射劑多采用凍干技術以提高藥物的穩(wěn)定性，但不能解決頻繁用藥的問題，為解決這個問題需引入控、緩釋制劑的應用。目前研究最多的是微粒遞釋系統(tǒng)。專利CN105267153A公開了一種由熱熔擠出法制備曲普瑞林緩釋微粒的方法，但由于蛋白多肽這類不穩(wěn)定的藥物對溫度有較高的要求，因此目前較少使用熱熔擠出法用制備多肽微球。噴霧干燥法制備微球，較高的干燥溫度和高壓氣體的剪切力引起藥物的降解，且微球容易黏附于噴霧干燥裝置內(nèi)壁，嚴重影響微球收率，粒徑較小導致微球聚集，并不適用于價值較高的蛋白多肽類藥物。相分離法制備微球可以有效提高載藥量與包封率，但是通常水溶性蛋白多肽類藥物的分散情況會顯著影響所得微球的載藥量、包封率以及釋放情況。專利CN201811434326公開了一種以相分離法來制備多肽微球的方法，但該工藝中采用極性溶劑如冰乙酸和二甲亞砜來溶解蛋白多肽類藥物。專利CN 109106688A和專利CN 114948881A公布了以相分離法來制備奧曲肽微球的方法，其制備工藝復雜，成本高，微球的制備過程中使用到有機溶劑甲醇和二氯甲烷，甲醇和二氯甲烷在微球內(nèi)部會殘留有一定的溶劑難以完全除去，隨著微球體內(nèi)降解將對人體產(chǎn)生不利影響。根據(jù)2015版中國藥典說明，醋酸和二甲亞砜均為第三類溶劑，甲醇和二氯甲烷均為第二類溶劑，均需要通過殘留溶劑的檢測來證明其安全性，存在較大的安全問題。專利CN115554249A公開了一種自組裝多肽微球的微流控制備方法，由于微流控作為還不太成熟的技術，其核心技術缺乏規(guī)范和標準，目前還沒法實現(xiàn)組件的通用化，且生產(chǎn)成本高昂，難以真正實現(xiàn)商品化。
[0003]水凝膠具有親水性好、含水量高、機械性能柔軟、生物相容性好以及與生物組織的物理相似等特點，目前已成為一種優(yōu)良的藥物遞送載體。席夫堿反應是一種通過氨基和醛基形成動態(tài)共價亞胺鍵的化學反應，基于席夫堿(Schiff base)反應的水凝膠主要特點包括生物相容性好、自愈合性高、可注射和原位形成性好，因此已經(jīng)被廣泛應用于藥物輸送系統(tǒng)、創(chuàng)面愈合、組織工程等領域。pH響應型水凝膠，即當周圍環(huán)境pH變化時，凝膠內(nèi)的酸、堿基團會出現(xiàn)一定程度的解離，導致內(nèi)外離子濃度改變，凝膠網(wǎng)絡的交聯(lián)點會被破壞，進而造成凝膠網(wǎng)絡結構和溶脹度的變化，以此可以調(diào)節(jié)凝膠內(nèi)藥物的擴散、釋放速率。pH響應型多肽緩釋制劑有望實現(xiàn)多肽藥物的口服給藥，對拓展多肽和蛋白質藥物給藥途徑具有重要價值，有待于進一步的研究。

技術實現(xiàn)思路

[0004]為了解決現(xiàn)有技術存在的問題，本專利技術提出了一種pH響應型多肽藥物緩釋水凝膠及其制備方法。該多肽藥物緩釋水凝膠的制備通過醛基化的帶負電高分子與多肽以及多氨基高分子交聯(lián)劑通過醛基
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氨基的席夫堿反應以及氨基
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負電基團的離子相互作用形成雙
重交聯(lián)網(wǎng)絡水凝膠。
[0005]本專利技術第一方面提供了一種pH響應型多肽藥物緩釋水凝膠，其制備原料包括：醛基化帶負電高分子、多肽藥物和多氨基高分子交聯(lián)劑。
[0006]優(yōu)選的，所述的醛基化帶負電高分子選自醛基化羧甲基纖維素鈉、氧化海藻酸鈉、氧化葡聚糖硫酸鈉中的一種或多種改性天然高分子材料。
[0007]進一步優(yōu)選的，所述的醛基化帶負電高分子包括醛基化羧甲基纖維素鈉。
[0008]優(yōu)選的，所述的多肽藥物選自奧曲肽、亮丙瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、生長激素、高活性多肽藥物分子中的一種或多種。
[0009]進一步優(yōu)選的，所述的多肽藥物包括奧曲肽。
[0010]優(yōu)選的，所述的多氨基高分子交聯(lián)劑選自聚乙烯亞胺，聚賴氨酸中的至少一種。
[0011]進一步優(yōu)選的，所述的多氨基高分子交聯(lián)劑為聚乙烯亞胺和聚賴氨酸復配。
[0012]進一步優(yōu)選的，所述的聚乙烯亞胺和聚賴氨酸的體積比為(1
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3)：(1
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3)；作為一種可實施的案例，所述的聚乙烯亞胺和聚賴氨酸的體積比可以包括1：1、1：2、2：1、2：3或3：2中的一種，
[0013]進一步優(yōu)選的，所述的聚乙烯亞胺和聚賴氨酸的體積比為1：1。
[0014]本專利技術第二方面提供了一種pH響應型多肽藥物緩釋水凝膠的制備方法，至少包括以下步驟：
[0015]S1、醛基化帶負電高分子的制備：將帶負電高分子完全溶解于注射用水后，加入高碘酸鈉，于室溫下攪拌避光反應12～72h后，加入乙二醇終止反應1h得到反應液；將反應液置于截留分子量為1000道爾頓的透析袋內(nèi)透析12～72h，透析結束后將其置于凍干機中，冷凍干燥得到醛基化帶負電高分子。
[0016]S2、配制醛基化帶負電高分子水溶液：將S1步驟制備得到的醛基化帶負電高分子于注射用水中完全溶解，配制醛基化帶負電高分子水溶液；
[0017]S3、配制多肽藥物水溶液：將多肽藥物溶解于注射用水中，配制多肽藥物水溶液；
[0018]S4、配置多氨基高分子交聯(lián)劑溶液：稱取一定量的多氨基高分子交聯(lián)劑，溶解于注射用水中，配置多氨基高分子交聯(lián)劑溶液；
[0019]S5、多肽藥物緩釋水凝膠的制備：于潔凈的容器中，將醛基化帶負電高分子水溶液、多肽藥物水溶液和多氨基高分子交聯(lián)劑溶液混合成膠，即可形成負載多肽藥物的pH響應型多肽藥物緩釋水凝膠。
[0020]優(yōu)選的，所述的S1步驟中帶負電高分子溶液濃度為1～20％(w/w)；所述帶負電高分子與高碘酸鈉的質量比為1：(0.5～10)；所述帶負電高分子與乙二醇的質量比為1：(0.1～1)。
[0021]優(yōu)選的，所述S2步驟中醛基化帶負電高分子水溶液的濃度為5～50％(w/w)。
[0022]優(yōu)選的，所述S3步驟中多肽藥物水溶液的濃度為0.1～20％(w/w)。
[0023]優(yōu)選的，所述的S4步驟中的多氨基高分子交聯(lián)劑中的聚乙烯亞胺的濃度為10～15％，聚賴氨酸的濃度為12～25％。
[0024]優(yōu)選的，所述的多肽藥物水溶液、醛基化帶負電高分子水溶液和多氨基高分子交聯(lián)劑溶液的體積比為1：(1～3)：(1～3)。
[0025]進一步優(yōu)選的，所述的多肽藥物水溶液、醛基化帶負電高分子水溶液和多氨基高
分子交聯(lián)劑溶液的體積比為1：1：1。
[0026]本專利技術所提供的多肽藥物緩釋水凝膠，為醛基化帶負電高分子與多肽藥物以及多氨基高分子交聯(lián)劑通過醛基
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氨基的席夫堿反應以及氨基
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負電基團的離子相互作用形成雙重交聯(lián)網(wǎng)絡水凝膠，可以實現(xiàn)多肽藥物的緩慢釋放和控制釋放，且具有pH響應性，當水凝膠周圍環(huán)境的pH變化時，凝膠內(nèi)的酸、堿基團會出現(xiàn)一定程度的解離，導致內(nèi)外離子濃度改變，凝膠網(wǎng)絡交聯(lián)點的破壞，進而造成凝膠網(wǎng)絡結構和溶脹度的變化，以此可以調(diào)節(jié)凝膠內(nèi)藥物的擴散、釋放速率能實現(xiàn)長程治療，掌控藥物釋放量。本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種pH響應型多肽藥物緩釋水凝膠，其特征在于：制備原料包括醛基化帶負電高分子、多肽藥物和多氨基高分子交聯(lián)劑。2.根據(jù)權利要求1所述的pH響應型多肽藥物緩釋水凝膠，其特征在于：所述的醛基化帶負電高分子選自醛基化羧甲基纖維素鈉、氧化海藻酸鈉、氧化葡聚糖硫酸鈉中的一種或多種改性天然高分子材料。3.根據(jù)權利要求1所述的pH響應型多肽藥物緩釋水凝膠，其特征在于：所述的多肽藥物選自奧曲肽、亮丙瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、生長激素、高活性多肽藥物分子中的一種或多種。4.根據(jù)權利要求1所述的pH響應型多肽藥物緩釋水凝膠，其特征在于：所述的多氨基交聯(lián)劑選自聚乙烯亞胺，聚賴氨酸中的至少一種。5.根據(jù)權利要求4所述的pH響應型多肽藥物緩釋水凝膠，其特征在于：所述的多氨基交聯(lián)劑為聚乙烯亞胺和聚賴氨酸復配。6.一種根據(jù)權利要求1
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5任一項所述的一種pH響應型多肽藥物緩釋水凝膠的制備方法，其特征在于：制備方法至少包括以下步驟：S1、醛...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：方文航，張展鵬，潘震，
申請(專利權)人：上海瑞凝生物科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：