一種抑制或降解HPK1激酶的化合物及其在醫(yī)藥中的用途制造技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)涉及一種通式(I)所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，及其中間體，以及在HPK激酶相關(guān)疾病如癌癥中的用途。B

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種抑制或降解HPK1激酶的化合物及其在醫(yī)藥中的用途


[0001]本專(zhuān)利技術(shù)涉及一種通式(I)所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，及其中間體，以及在HPK1激酶相關(guān)疾病如癌癥中的用途。

技術(shù)介紹

[0002]激酶催化蛋白質(zhì)、脂類(lèi)、糖、核苷和其他細(xì)胞代謝產(chǎn)物的磷酸化，在真核細(xì)胞生理學(xué)的各個(gè)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。尤其是蛋白激酶和脂類(lèi)激酶參與控制激活的信號(hào)事件，細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外介質(zhì)或刺激如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子或趨化因子的反應(yīng)而生長(zhǎng)、分化和存活。一般來(lái)說(shuō)，蛋白質(zhì)激酶分為兩類(lèi)，一類(lèi)優(yōu)先磷酸化酪氨酸殘基，另一類(lèi)優(yōu)先磷酸化絲氨酸和/或蘇氨酸殘基。
[0003]造血祖細(xì)胞激酶HPK1(Hematopoietic Progenitor Kinase 1,又名Mitogen
?
Activated Protein Kinase Kinase Kinase Kinase 1,MAP4K1)是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，屬于MAP4K家族成員，是T細(xì)胞受體(TCR)的負(fù)信號(hào)調(diào)節(jié)劑。TCR的活化會(huì)招募并激活HPK1，從而將SLP76蛋白的Ser376氨基酸殘基磷酸化，進(jìn)而使TCR的信號(hào)復(fù)合體不穩(wěn)定，最終抑制T細(xì)胞的活化與增殖。與野生型相比，HPK1激酶缺失的小鼠在TCR刺激下展現(xiàn)出了更優(yōu)的T細(xì)胞增殖活性及抗腫瘤的免疫性。同時(shí)，HPK1激酶缺失的小鼠并未表現(xiàn)出致死性的炎癥反應(yīng)。因此，HPK1成為了一類(lèi)重要治療靶點(diǎn)，吸引了廣泛的研發(fā)興趣。
[0004]PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一類(lèi)能夠同時(shí)結(jié)合靶向蛋白和E3泛素連接酶的雙功能化合物，此類(lèi)化合物能夠被細(xì)胞的蛋白酶體識(shí)別，引起靶向蛋白的降解，能夠有效地降低靶向蛋白在細(xì)胞中的含量。通過(guò)在PROTAC分子引入能結(jié)合不同靶向蛋白的配體，使PROTAC技術(shù)應(yīng)用于各種疾病的治療成為可能，該技術(shù)近年來(lái)同時(shí)得到了廣泛的關(guān)注。與抑制劑相比，PROTAC不僅可以抑制靶點(diǎn)的激酶活性，還能調(diào)節(jié)其骨架功能。
[0005]因此，有必要開(kāi)發(fā)新型的HPK1抑制劑和E3泛素連接酶的PROTAC藥物，用于治療與HPK1相關(guān)的腫瘤疾病。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

[0006]本專(zhuān)利技術(shù)的目的在于提供一種結(jié)構(gòu)新穎的、藥效好、生物利用度高、更安全、能抑制并降解HPK1的化合物，用于治療與HPK1相關(guān)疾病如癌癥。
[0007]本專(zhuān)利技術(shù)提供一種化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，化合物選自通式(I)所示的化合物，
[0008]B
?
L
?
K(I)；
[0009]在某些實(shí)施方案中，L選自鍵或
?
C1?
50
烴基
?
，所述烴基中有1至20個(gè)亞甲基單元任選被
?
Ak
?
、
?
Cy
?
替換；
[0010]在某些實(shí)施方案中，L選自鍵或
?
C1?
20
烴基
?
，所述烴基中有1至20個(gè)亞甲基單元任選被
?
Ak
?
、
?
Cy
?
替換；
[0011]在某些實(shí)施方案中，L選自鍵或
?
C1?
10
烴基
?
，所述烴基中有1至10個(gè)(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)亞甲基單元任選被
?
Ak
?
、
?
Cy
?
替換；
[0012]在某些實(shí)施方案中，每個(gè)
?
Ak
?
各自獨(dú)立地選自Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8或Ak9；
[0013]在某些實(shí)施方案中，每個(gè)
?
Ak
?
各自獨(dú)立地選自
?
(CH2)
q
?
、
?
(CH2)
q
?
O
?
、
?
O
?
(CH2)
q
?
、
?
(CH2)
q
?
NR
L
?
、
?
NR
L
?
(CH2)
q
?
、
?
(CH2)
q
?
NR
L
C(＝O)
?
、
?
NR
L
(CH2)
q
C(＝O)
?
、
?
(CH2)
q
?
C(＝O)NR
L
?
、
?
C(＝O)
?
、
?
C(＝O)
?
(CH2)
q
?
NR
L
?
、
?
(C≡C)
q
?
、
?
CH＝CH
?
、
?
Si(R
L
)2?
、
?
Si(OH)(R
L
)
?
、
?
Si(OH)2?
、
?
P(＝O)(OR
L
)
?
、
?
P(＝O)(R
L
)
?
、
?
S
?
、
?
S(＝O)
?
、
?
S(＝O)2?
或者鍵，所述的
?
CH2?
任選被1至2個(gè)選自鹵素、OH、CN、NH2、C1?6烷基、C1?6烷氧基、鹵素取代的C1?6烷基、羥基取代的C1?6烷基、氰基取代的C1?6烷基的取代基所取代；
[0014]在某些實(shí)施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自獨(dú)立的選自
?
(CH2)
q
?
、
?
(CH2)
q
?
O
?
、
?
O
?
(CH2)
q
?
、
?
(CH2)
q
?
NR
L
?
、
?
NR
L
?
(CH2)
q
?
、
?
(CH2)<本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
1.一種化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，化合物選自通式(I)所示的化合物，B
?
L
?
K (I)；L選自鍵或
?
C1?
50
烴基
?
，所述烴基中有1至20個(gè)亞甲基單元任選被
?
Ak
?
、
?
Cy
?
替換；每個(gè)
?
Ak
?
各自獨(dú)立地選自
?
(CH2)
q
?
、
?
(CH2)
q
?
O
?
、
?
O
?
(CH2)
q
?
、
?
(CH2)
q
?
NR
L
?
、
?
NR
L
?
(CH2)
q
?
、
?
(CH2)
q
?
NR
L
C(＝O)
?
、
?
NR
L
(CH2)
q
C(＝O)
?
、
?
(CH2)
q
?
C(＝O)NR
L
?
、
?
C(＝O)
?
、
?
C(＝O)
?
(CH2)
q
?
NR
L
?
、
?
(C≡C)
q
?
、
?
CH＝CH
?
、
?
Si(R
L
)2?
、
?
Si(OH)(R
L
)
?
、
?
Si(OH)2?
、
?
P(＝O)(OR
L
)
?
、
?
P(＝O)(R
L
)
?
、
?
S
?
、
?
S(＝O)
?
、
?
S(＝O)2?
或者鍵，所述的
?
CH2?
任選被1至2個(gè)選自鹵素、OH、CN、NH2、C1?6烷基、C1?6烷氧基、鹵素取代的C1?6烷基、羥基取代的C1?6烷基、氰基取代的C1?6烷基的取代基所取代；q各自獨(dú)立的選自0、1、2、3、4、5或6；R
L
各自獨(dú)立的選自H、C1?6烷基、3
?
7元雜環(huán)基、3
?
7元環(huán)烷基、苯基或5
?
6元雜芳基，所述的雜環(huán)基或雜芳基含有1至4個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子；每個(gè)
?
Cy
?
各自獨(dú)立地選自鍵、4
?
8元雜單環(huán)、4
?
10元雜并環(huán)、5
?
12元雜螺環(huán)、7
?
10元雜橋環(huán)、C3?7單環(huán)烷基、C4?
10
并環(huán)烷基、C5?
12
螺環(huán)烷基、C7?
10
橋環(huán)烷基、5
?
10元雜芳基或C6?
10
芳基，所述芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜單環(huán)、雜并環(huán)、雜螺環(huán)或雜橋環(huán)任選被1至2個(gè)選自鹵素、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1?4烷基、鹵素取代的C1?4烷基、羥基取代的C1?4烷基或C1?4烷氧基的取代基所取代，所述的雜芳基、雜單環(huán)、雜并環(huán)、雜螺環(huán)或雜橋環(huán)含有1至4個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子，當(dāng)雜原子選自S時(shí)，任選被1或2個(gè)＝O取代；B選自環(huán)A1選自苯基或6元雜芳基，所述苯基或雜芳基任選被1至4個(gè)選自鹵素、OH、CN、NH2、
?
NH(C1?6烷基)、
?
N(C1?6烷基)2、C1?6烷基、鹵素取代的C1?6烷基、羥基取代的C1?6烷基、C1?6烷氧基、C3?6環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)基的取代基所取代，所述雜環(huán)基或雜芳基含有1至4個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子；R1選自H、鹵素、氰基、NR
a1
R
a2
、OR
a1
、
?
SO2?
NR
a1
R
a2
、
?
NR
a1
SO2?
R
a2
、
?
SO2?
R
a2
、
?
NR
a1
C(＝O)
?
R
a2
、C1?6烷基、C3?
10
碳環(huán)或3至10元雜環(huán)，所述的烷基、碳環(huán)或雜環(huán)任選被1至2個(gè)選自鹵素、OH、氰基、NH2、C1?6烷基、鹵素取代的C1?6烷基、羥基取代的C1?6烷基、氰基取代的C1?6烷基或C1?6烷氧基的取代基所取代，所述的雜環(huán)含有1至3個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子；R
a1
、R
a2
各自獨(dú)立的選自H、C1?6烷基、
?
C1?4烷基
?
C3?
10
碳環(huán)、
?
C1?4烷基
?
3至10元雜環(huán)、C3?
10
碳環(huán)或3至10元雜環(huán)，所述的烷基、碳環(huán)或雜環(huán)任選被1至2個(gè)選自鹵素、OH、氰基、NH2、C1?6烷基、鹵素取代的C1?6烷基、羥基取代的C1?6烷基、氰基取代的C1?6烷基或C1?6烷氧基的取代基所取代，所述的雜環(huán)含有1至3個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子；R2選自H、C1?6烷基或C3?6環(huán)烷基，所述的烷基或環(huán)烷基任選被1至2個(gè)選自鹵素、OH、氰基、C1?6烷基的取代基所取代；
X1選自O(shè)、S、NR
x
，X2選自N、CR
x
；R
x
各自獨(dú)立的選自H、鹵素、氰基、OH、C1?6烷基、C1?6烷氧基、C3?6環(huán)烷基，所述的烷基、烷氧基或環(huán)烷基任選被1至2個(gè)選自鹵素、OH、氰基、NH2、C1?6烷基、鹵素取代的C1?6烷基、C1?6烷氧基或C3?6環(huán)烷基的取代基所取代；環(huán)B1選自苯環(huán)或者5至6元雜芳環(huán)，所述的雜芳環(huán)含有1至3個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子；R3各自獨(dú)立的選自H、鹵素、OH、氰基、NH2、
?
NH(C1?6烷基)、
?
N(C1?6烷基)2、
?
NH(C3?6環(huán)烷基)、C1?6烷基、C1?6烷氧基、C3?6環(huán)烷基，所述的烷基、烷氧基或環(huán)烷基任選被1至2個(gè)選自鹵素、OH、氰基、NH2、鹵素取代的C1?6烷基、C1?6烷基、C1?6烷氧基、C3?6環(huán)烷基或4至8元雜環(huán)的取代基所取代，所述的雜環(huán)含有1至3個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子；n選自0、1、2、3或4；環(huán)C1選自4
?
8元雜單環(huán)、4
?
10元雜并環(huán)、5
?
12元雜螺環(huán)、7
?
10元雜橋環(huán)、C3?7單環(huán)烷基、C4?
10
并環(huán)烷基、C5?
12
螺環(huán)烷基、C7?
10
橋環(huán)烷基、5
?
10元雜芳基或C6?
10
芳基，所述芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜單環(huán)、雜并環(huán)、雜螺環(huán)或雜橋環(huán)任選被1至2個(gè)選自鹵素、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1?4烷基、鹵素取代的C1?4烷基、羥基取代的C1?4烷基或C1?4烷氧基的取代基所取代，所述的雜芳基、雜單環(huán)、雜并環(huán)、雜螺環(huán)或雜橋環(huán)含有1至4個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子，當(dāng)雜原子選自S時(shí)，任選被1或2個(gè)＝O取代；K選自K1、K2、K3、K4；K1選自K2選自K2選自K3選自K3選自
K4選自Q各自獨(dú)立地選自鍵、
?
O
?
、
?
S
?
、
?
CH2?
、
?
NR
q
?
、
?
CO
?
、
?
NR
q
CO
?
、
?
CONR
q
?
或3
?
12元雜環(huán)，所述的雜環(huán)任選被1至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1?4烷基或C1?4烷氧基的取代基所取代，所述雜環(huán)含有1至4個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；R
q
選自H或C1?6烷基；A選自C3?
10
碳環(huán)、C6?
10
芳環(huán)、3
?
10元雜環(huán)或5
?
10元雜芳環(huán)，所述雜環(huán)或雜芳環(huán)含有1至4個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；F各自獨(dú)立地選自C3?
20
碳環(huán)、C6?
20
芳環(huán)、3
?
20元雜環(huán)或5
?
20元雜芳環(huán)，所述雜環(huán)或雜芳環(huán)含有1至4個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；R
k2
各自獨(dú)立地選自鍵、
?
CO
?
、
?
SO2?
、
?
SO
?
或
?
C(R
k3
)2?
；R
k1
各自獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1?6烷基、C1?6烷氧基、C3?6環(huán)烷基、R
k7a
，所述的烷基、烷氧基或環(huán)烷基任選被1至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1?4烷基、C1?4烷氧基或C3?6環(huán)烷基的取代基所取代；R
k7a
選自H、C1?4烷基、C2?6烯基、C2?6炔基、C3?6環(huán)烷基、3
?
6元雜環(huán)烷基，所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基任選被1至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、C1?6烷基、C1?6烷氧基、C2?6烯基、C2?6炔基、C3?6環(huán)烷基的取代基所取代；R
k3
各自獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1?6烷基、C1?6烷氧基、C3?8環(huán)烷基或3
?
8元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、環(huán)烷基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1?4烷基或C1?4烷氧基的取代基所取代，所述雜環(huán)基含有1至4個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；或者兩個(gè)R
k3
和與二者直接相連的碳原子或環(huán)骨架共同形成C3?8碳環(huán)或3
?
8元雜環(huán)，兩個(gè)R
k1
和與二者直接相連的碳原子或環(huán)骨架共同形成C3?8碳環(huán)或3
?
8元雜環(huán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)任選被1至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1?4烷基或C1?4烷氧基的取代基所取代，所述雜環(huán)含有1至4個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；R
k4
各自獨(dú)立地選自H、OH、NH2、CN、CONH2、C1?6烷基、C3?8環(huán)烷基或3
?
8元雜環(huán)基，所述的烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1?4烷基或C1?4烷氧基的取代基所取代，所述雜環(huán)基含有1至4個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；M1選自鍵、
?
CH2?
C(＝O)NH
?
或
?
C(＝O)CH2NH
?
；M2選自
?
NHC(＝O)
?
C1?6烷基、
?
NHC(＝O)
?
C3?6環(huán)烷基或4
?
10元雜環(huán)基，所述的烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基任選被1至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1?4烷基或C1?4烷氧基的取代基所取代，所述雜環(huán)基含有1至4個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；M3選自
?
NH
?
或
?
O
?
；R
k10
選自C1?6烷基，所述的烷基任選被1至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、＝O、OH、C1?6烷基或C3?6環(huán)烷基的取代基所取代；R
k11
各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、SH、C1?6烷基、C1?6烷氧基、C1?6烷硫基或
?
O
?
C(＝O)
?
C1?6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任選被1至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、OH、C1?4烷基或
C1?4烷氧基的取代基所取代；R
k12
、R
k13
各自獨(dú)立的選自H、C1?6烷基或C3?6環(huán)烷基，所述的烷基或環(huán)烷基任選被1至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1?4烷基或C1?4烷氧基的取代基所取代；R
k14
選自5
?
6元雜芳基，所述的雜芳基任選被1至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1?4烷基、鹵素取代的C1?4烷基、羥基取代的C1?4烷基、C1?4烷氧基或C3?6環(huán)烷基的取代基所取代，所述雜芳基含有1至4個(gè)選自N、O或S的雜原子；G選自C6?
10
芳環(huán)或5
?
10元雜芳環(huán)，所述的芳環(huán)或者雜芳環(huán)任選被1至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1?4烷基、鹵素取代的C1?4烷基、羥基取代的C1?4烷基、C1?4烷氧基或C3?6環(huán)烷基的取代基所取代，所述雜芳環(huán)含有1至4個(gè)選自N、O或S的雜原子；n1、n2、n3各自獨(dú)立的選自0、1、2或3；p1或p2各自獨(dú)立的選自0、1、2、3、4或5；條件是當(dāng)K選自L選自
?
C1?
50
烴基
?
，所述烴基中有1至20個(gè)亞甲基單元任選被
?
Ak
?
、
?
Cy
?
替換時(shí)，所述烴基至少有一個(gè)亞甲基單元被
?
Cy
?
替換，且至少有一個(gè)
?
Cy
?
不能選自鍵。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，L選自
?
Cy1
?
Ak1
?
Cy2
?
Ak2
?
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Cy3
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Cy4
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Ak2
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Ak3
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Cy1
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Cy2
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Ak5
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Cy3
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Cy4
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、
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Ak1
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Ak2
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Ak3
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Cy1
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Cy2
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Ak5
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Cy4
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Ak1
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Ak2
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Ak3
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、
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Ak1
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Ak2
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Ak3
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Ak4
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Ak5
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?
、
?
Ak1
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Ak2
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Ak3
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Ak4
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Ak5
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Ak6
?
Ak7
?
、
?
Ak1
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Ak2
?
Ak3
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Ak4
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Ak5
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Ak6
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Ak7
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?
、
?
Ak1
?
Ak2
?
Ak3
?
Ak4
?
Ak5
?
Ak6
?
Ak7
?
Ak8
?
Ak9；Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自獨(dú)立的選自
?
(CH2)
q
?
、
?
(CH2)
q
?
O
?
、
?
O
?
(CH2)
q
?
、
?
(CH2)
q
?
NR
L
?
、
?
NR
L
?
(CH2)
q
?
、
?
(CH2)
q
?
NR
L
C(＝O)
?
、
?
(CH2)
q
?
C(＝O)NR
L
?
、
?
C(＝O)
?
、
?
C(＝O)
?
(CH2)
q
?
NR
L
?
、
?
(C≡C)
q
?
或者鍵，所述的
?
CH2?
任選被1至2個(gè)選自鹵素、OH、CN、NH2、C1?4烷基、C1?4烷氧基、鹵素取代的C1?4烷基、羥基取代的C1?4烷基、氰基取代的C1?4烷基的取代基所取代；Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨(dú)立地選自鍵、4
?
7元雜單環(huán)、4
?
10元雜并環(huán)、5
?
12元雜螺環(huán)、7
?
10元雜橋環(huán)、C3?7單環(huán)烷基、C4?
10
并環(huán)烷基、C5?
12
螺環(huán)烷基、C7?
10
橋環(huán)烷基、5
?
10元雜芳基或C6?
10
芳基，所述芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜單環(huán)、雜并環(huán)、雜螺環(huán)或雜橋環(huán)任選被1至2個(gè)選自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1?4烷基、鹵素取代的C1?4烷基、羥基取代的C1?4烷基或C1?4烷氧基的取代基所取代，所述的雜芳基、雜單環(huán)、雜并環(huán)、雜螺環(huán)或雜橋環(huán)含有1至4個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子，當(dāng)雜原子選自S時(shí)，任選被1或2個(gè)＝O取代；q各自獨(dú)立的選自0、1、2、3或4；R
L
各自獨(dú)立的選自H或C1?6烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自獨(dú)立的選自
?
(CH2)
q
?
、
?
(CH2)
q
?
O

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張晨，趙晨飛，馬俊杰，李凱，黃正剛，唐平明，柴金龍，袁帥，黃安邦，余彥，鄭少龍，李瑤，嚴(yán)龐科，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：四川海思科制藥有限公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：