一種氨基酸鍵聯檳榔堿衍生物的制備方法技術

本發明專利技術公開了一種氨基酸鍵聯檳榔堿衍生物的制備方法，涉及有機合成技術領域，其技術要點為：將氫溴酸檳榔堿通過碳酸鈉水解生成相應的羧酸；采用氯化亞砜法制備得到相應的氨基酸甲酯鹽酸鹽；以HATU為縮合劑，DCM為溶劑，DIEA作堿，通過酰胺縮合反應制備高純度新型檳榔堿衍生物。本發明專利技術的方法一方面，充分拓展和豐富了檳榔堿的化學結構類型；另一方面，本發明專利技術提出的合成方法簡單可控，反應條件溫和，僅通過簡單的溶劑萃取和重結晶的后處理方式即可獲得高純度的新型檳榔堿衍生物，有效避免了現有檳榔堿類結構的合成方法反應條件苛刻、需繁瑣耗時、消耗大量有機試劑的柱層析和色譜制備等分離純化的后處理過程。備等分離純化的后處理過程。備等分離純化的后處理過程。

【技術實現步驟摘要】
一種氨基酸鍵聯檳榔堿衍生物的制備方法


[0001]本專利技術涉及有機合成
，具體涉及一種氨基酸鍵聯檳榔堿衍生物的制備方法。

技術介紹

[0002]檳榔堿是從檳榔果實中提取的一種生物堿，研究表明該化合物具有多種生物活性，包括殺菌、抗炎、抗寄生蟲和驅蟲等，具有潛在的新藥研發潛力。通常情況下，檳榔堿單體為油狀液體，不便儲存且水溶性和穩定性較差，極大地限制了其應用。
[0003]通過化學修飾的手段，在檳榔堿母核結構上引入其他功能片段，制備新型衍生物，不僅可以明顯改善檳榔堿的溶解性和穩定性，也是不斷豐富和拓展檳榔堿化學結構類型的有效策略之一。然而，迄今為止，關于檳榔堿結構修飾的研究報道較少，且現報道的檳榔堿結構修飾的合成方法普遍存在反應條件苛刻、底物范圍受限以及后處理過程繁瑣耗時(柱層析)等問題。因此，探索一種方法簡單，反應條件溫和可控且后處理方式簡易的新型檳榔堿衍生物的合成方法具有重要意義。目前，關于合成氨基酸鍵聯檳榔堿類衍生物的相關研究仍未見報道。
[0004]為此，本專利技術旨在提供一種氨基酸鍵聯檳榔堿衍生物的制備方法，以解決上述問題。

技術實現思路

[0005]本專利技術的目的是為了解決
技術介紹
中的上述問題，提供一種氨基酸鍵聯檳榔堿衍生物的制備方法。
[0006]為了達到上述目的，本專利技術的技術方案如下：
[0007]本專利技術提供了一種氨基酸鍵聯檳榔堿衍生物的制備方法，將氫溴酸檳榔堿通過碳酸鈉水解生成相應的羧酸；采用氯化亞砜法制備得到相應的氨基酸甲酯鹽酸鹽；以HATU為縮合劑，DCM為溶劑，DIEA作堿，通過酰胺縮合反應制備高純度新型檳榔堿衍生物。
[0008]進一步地，具體包括以下步驟：
[0009]S1、將氫溴酸檳榔堿溶解于去離子水中，采用30％的Na2CO3溶液調節溶液的pH至10
?
11后在室溫下充分攪拌2h；隨后停止攪拌，采用二氯甲烷作為反應液萃取；收集合并DCM相經減壓濃縮后得到油狀液體；將油狀液體溶解于30mL去離子水，在80℃水浴加熱回流反應6h；反應停止后，除去反應液得到白色固體粉末，再經水
?
乙腈重結晶得到化合物1。
[0010]S2、采用氯化亞砜法制備得到相應的氨基酸甲酯鹽酸鹽，并標記為化合物2a
?
2l。
[0011]S3、向50mL的圓底燒瓶中依次加入DCM、化合物1、縮合劑HATU和堿DIEA，在0～
?
5℃的冰浴條件下攪拌1h；隨后向反應體系加入化合物2a，繼續冰浴攪拌1h；然后升至室溫，攪拌反應2h；反應停止后，將反應液經去離子水充分洗滌，收集DCM相；DCM相經減壓濃縮得到淡黃色油狀物；將油狀產物溶解于4mL的水
?
四氫呋喃混合液，再加入NaOH，在室溫下攪拌反應2小時；反應結束后，將反應液轉移至60mL的分液漏斗，加入1mL的DCM后出現明顯的分層
現象，收集下層有機相經減壓濃縮至干得到淡黃色固體粉末；將固體粉末經水
?
丙酮重結晶，得到目標化合物3a。
[0012]進一步地，步驟S1中，氫溴酸檳榔堿為5.9g,25mmol；去離子水為30mL。
[0013]進一步地，步驟S1中，采用二氯甲烷萃取5次，且每次采用10mL的DCM。
[0014]進一步地，步驟S3中，化合物1為169mg,1.2mmol；縮合劑HATU為532mg,1.4mmol；堿DIEA為0.8mL。
[0015]進一步地，步驟S3中，將反應液經去離子水充分洗滌3次，且每次5mL去離子水。
[0016]進一步地，步驟S3中，NaOH為120mg，3mmol。
[0017]本專利技術上述方案解決技術問題的難度及意義在于：
[0018]通過化學修飾的手段，在檳榔堿母核結構上引入其他功能片段，制備新型衍生物，不僅可以明顯改善檳榔堿的溶解性和穩定性，也是不斷豐富和拓展檳榔堿化學結構類型的有效策略之一。然而，迄今為止，關于檳榔堿結構修飾的研究報道較少，且現報道的檳榔堿結構修飾的合成方法普遍存在反應條件苛刻、底物范圍受限以及后處理過程繁瑣耗時(柱層析)等問題。因此，探索一種方法簡單，反應條件溫和可控且后處理方式簡易的新型檳榔堿衍生物的合成方法具有重要意義。
[0019]與現有技術相比，本方案的有益效果：
[0020]本專利技術的方法以檳榔堿為先導化合物，合成了一系列氨基酸鍵聯檳榔堿新型衍生物。一方面，充分拓展和豐富了檳榔堿的化學結構類型；另一方面，本專利技術方法提出的合成方案簡單可控，反應條件溫和，僅通過簡單的溶劑萃取和重結晶的后處理方式，即可獲得高純度的新型檳榔堿衍生物，有效避免了現有檳榔堿類結構的合成方法反應條件苛刻、需繁瑣耗時、消耗大量有機試劑的柱層析和色譜制備等分離純化的后處理過程。
附圖說明
[0021]圖1是本專利技術實施例中目標化合物3a的1H NMR譜圖；
[0022]圖2是本專利技術實施例中目標化合物3a的
13
C NMR譜圖；
[0023]圖3是本專利技術實施例中合成方法的制備路線圖。
具體實施方式
[0024]為了使本
的人員更好地理解本專利技術方案，下面將結合本專利技術的實施例及附圖，對本專利技術的技術方案進行進一步詳細地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本專利技術一部分的實施例，而不是全部的實施例。基于本專利技術中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都應當屬于本專利技術保護的范圍。
[0025]需要說明的是，在不沖突的情況下，本專利技術中的實施例及實施例中的特征可以相互組合。下面將結合實施例來詳細說明本專利技術。
[0026]術語解釋：DCM，二氯甲烷萃取；HATU，是一種常用的多肽縮合試劑；DIEA，N,N
?
二異丙基乙胺；
[0027]本專利技術的方案是基于拓展和豐富檳榔堿化學結構類型的角度出發，以解決現有檳榔堿結構修飾合成方法中普遍存在反應條件苛刻、底物范圍限制以及繁瑣耗時、消耗有機試劑的柱層析等后處理的難題，提出的一種氨基酸鍵聯檳榔堿新型衍生物的制備方法。
[0028]實施例：
[0029]本專利技術實施例提供的方案為：一種檳榔堿衍生物的制備方法，具體步驟如下：
[0030](1)氫溴酸檳榔堿(5.9g,25mmol)溶解于30mL的去離子水中，用30％的Na2CO3溶液調pH至10
?
11后室溫充分攪拌2h；隨后停止攪拌，反應液用二氯甲烷萃取(5次，每次10mL的DCM)；收集合并DCM相經減壓濃縮后得到油狀液體；油狀液體溶解于30mL去離子水，80℃水浴加熱回流反應6h；反應停止后，除去反應液得到白色固體粉末，再經水
?
乙腈(1：10，v/v)重結晶得到化合物1。
[0031](2)采用已經報道的氯化亞砜法制備得到相應的氨基酸甲酯鹽酸鹽，標記為化合物2a
?
2l。
[0032](3)向50本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種氨基酸鍵聯檳榔堿衍生物的制備方法，其特征是：將氫溴酸檳榔堿通過碳酸鈉水解生成相應的羧酸；采用氯化亞砜法制備得到相應的氨基酸甲酯鹽酸鹽；以HATU為縮合劑，DCM為溶劑，DIEA作堿，通過酰胺縮合反應制備高純度新型檳榔堿衍生物。2.如權利要求1所述的一種氨基酸鍵聯檳榔堿衍生物的制備方法，其特征是：具體包括以下步驟：S1、將氫溴酸檳榔堿溶解于去離子水中，采用30％的Na2CO3溶液調節溶液的pH至10
?
11后在室溫下充分攪拌2h；隨后停止攪拌，采用二氯甲烷作為反應液萃取；收集合并DCM相經減壓濃縮后得到油狀液體；將油狀液體溶解于30mL去離子水，在80℃水浴加熱回流反應6h；反應停止后，除去反應液得到白色固體粉末，再經水
?
乙腈重結晶得到化合物1。S2、采用氯化亞砜法制備得到相應的氨基酸甲酯鹽酸鹽，并標記為化合物2a
?
2l。S3、向50mL的圓底燒瓶中依次加入DCM、化合物1、縮合劑HATU和堿DIEA，在0～
?
5℃的冰浴條件下攪拌1h；隨后向反應體系加入化合物2a，繼續冰浴攪拌1h；然后升至室溫，攪拌反應2h；反應停止后，將反應液經去離子水充分洗滌，收集DC...

【專利技術屬性】
技術研發人員：龐朝海，黎舒懷，馬雄輝，吳雨薇，
申請(專利權)人：中國熱帶農業科學院分析測試中心，
類型：發明
國別省市：