新型雙環(huán)肽制造技術(shù)

公開了共價結(jié)合分子支架的多肽，使得兩個或更多個肽環(huán)在與支架的連接點之間對向。更特別地，本發(fā)明專利技術(shù)提供了PD

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】新型雙環(huán)肽
[0001]相關申請
[0002]本申請要求
2021
年1月
19
日提交的專利技術(shù)名稱為“新型雙環(huán)肽”的澳大利亞臨時申請第
2021900114
號的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容通過引用并入本文中
。


[0003]本專利技術(shù)一般涉及與分子支架共價結(jié)合的多肽，使得兩個或更多個肽環(huán)在與支架的連接點之間對向
。
特別地，本專利技術(shù)描述了
PD
?
L1
的肽模擬物
。
本專利技術(shù)還涉及多肽的多聚體結(jié)合復合物，其與分子支架共價結(jié)合，使得兩個或更多個肽環(huán)在與支架的連接點之間對向，所述支架是
PD
?
L1
的模擬物
。
本專利技術(shù)還包括包含與一個或多個效應物和
/
或官能團綴合的所述肽和復合物的藥物綴合物，涉及包含所述肽配體
、
復合物和藥物綴合物的藥物組合物，以及涉及所述肽配體和藥物綴合物在預防
、
抑制或治療由
PD
?
L1
核定位介導的疾病或障礙中的用途
。

技術(shù)介紹

[0004]本說明書中對任何在先出版物
(
或從其導出的信息
)
或任何已知事項的引用不是也不應被視為了解或承認或以任何形式暗示該在先出版物
(
或從其導出的信息
)
或已知事項形成本說明書所涉及的努力領域中的公知常識的一部分
。
[0005]程序性細胞死亡蛋白
?
1(PD
?
1)
通過其調(diào)節(jié)
T
細胞激活和降低免疫反應的能力在免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中起著重要作用
。PD
?1在激活的
T
細胞
(
包括免疫抑制性
CD4+T
細胞
(Treg)
和耗竭性
CD8+T
細胞
)、B
細胞
、
髓樣樹突細胞
(MDC)、
單核細胞
、
胸腺細胞和自然殺傷
(NK)
細胞上表達
(Gianchecchi
等人
(2013)Autoimmun.Rev.
，
12
：
1091
?
1100)。
[0006]PD
?1信號傳導途徑有助于維持正常個體中的中樞和外周耐受性，從而避免破壞正常宿主組織
。
在胸腺中，
PD
?1與其配體的相互作用抑制陽性選擇，從而抑制
CD4
?
CD8
?
雙陰性細胞向
CD4+CD8+
雙陽性
T
細胞的轉(zhuǎn)化
(Keir
等人
(2005)J.Immunol.
，
175
：
7329
?
7379)。
對逃避陰性選擇以避免附帶免疫介導的組織損傷的自身反應性和炎性效應
T
細胞的抑制依賴于
PD
?1信號傳導途徑
(Keir
等人
(2006)J.Exp.Med
，
203
：
883
?
895)。
[0007]PD
?1被兩種配體結(jié)合：程序性細胞死亡配體
?
1(PD
?
L1
；
B7
?
H1
；
CD274)
和程序性細胞死亡配體
?
2(PD
?
L2
；
B7
?
DC
；
CD273)。PD
?
L1
在各種細胞類型上表達，包括
T
細胞
、B
細胞
、
樹突細胞
、
巨噬細胞
、
上皮細胞和內(nèi)皮細胞
(Chen
等人
(2012)Clin Cancer Res
，
18(24)
：
6580
?
6587
；
Herzberg
等人
(2016)The Oncologist
，
21
：1?
8)。PD
?
L1
表達也在局部腫瘤環(huán)境中的許多類型的腫瘤細胞和其他細胞中上調(diào)
(Herzberg
等人，同上
)。PD
?
L2
主要在抗原呈遞細胞
(
如單核細胞
、
巨噬細胞和樹突細胞
)
上表達，但取決于微環(huán)境刺激，也可以在多種其他免疫細胞和非免疫細胞上誘導表達
(Herzberg
等人，同上；
Kinter
等人
(2008)J.Immunol.
，
181
：
6738
?
6746
；
Zhong
等人
(2007)Eur.J.Immunol.
，
37
：
2405
?
2410
；
Messal
等人
(2011)Mol.Immunol.
，
48
：
2214
?
2219
；
Lesterhuis
等人
(2011)Mol.Immunol.
，
49
：1?
3)。
[0008]局部腫瘤環(huán)境中的惡性細胞和其他細胞過表達
PD
?
1、PD
?
L1
和
PD
?
L2。PD
?1在來自
許多不同腫瘤類型的大部分腫瘤浸潤淋巴細胞
(TIL)
上高度表達，并抑制局部效應物免疫反應
。PD
?1的
TIL
表達與許多腫瘤類型中受損的效應物功能
(
細胞因子產(chǎn)生和針對腫瘤細胞的細胞毒性功效
)
和
/
或不良結(jié)果相關
(Thompson
等人
(2007)Clin Cancer Res
，
13(6)
：
1757
?
1761
；
Shi
等人
(2011)Int.J.Cancer
，
128
：
887
?
896)。
已發(fā)現(xiàn)本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】1.PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物或其修飾的衍生物或藥學上可接受的鹽，所述
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物包含多肽和分子支架，所述多肽包含由至少兩個環(huán)序列分開的至少三個半胱氨酸殘基，所述分子支架與所述多肽的半胱氨酸殘基形成共價鍵，使得在所述分子支架上形成至少兩個多肽環(huán)，其中所述
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物包含以下氨基酸序列：
X1C1LX2X3IFC2X4LRKGX5C3X6X7X8X9KX
10
其中：
C
l
、C2和
C3分別代表第一
、
第二和第三半胱氨酸殘基；
X1不存在或是丙氨酸；
X2選自任何小的氨基酸
(
任選地，蘇氨酸
、
甘氨酸
、
絲氨酸或丙氨酸
)X3選自任何氨基酸；
X4選自任何氨基酸；
X5選自任何氨基酸；
X6選自任何非極性
/
中性氨基酸
(
例如，甲硫氨酸
、
丙氨酸
、
亮氨酸
、
脯氨酸
、
甘氨酸
、
異亮氨酸
、
苯丙氨酸
、
色氨酸
、
纈氨酸和正亮氨酸
)
；
X7選自任何非極性
/
中性氨基酸
(
例如，甲硫氨酸
、
丙氨酸
、
脯氨酸
、
亮氨酸
、
甘氨酸
、
異亮氨酸
、
苯丙氨酸
、
色氨酸
、
纈氨酸和正亮氨酸
)
；
X8選自任何氨基酸；
X9選自任何非極性
/
中性氨基酸
(
例如，纈氨酸
、
丙氨酸
、
甘氨酸
、
甲硫氨酸
、
亮氨酸
、
脯氨酸
、
異亮氨酸
、
苯丙氨酸
、
色氨酸和正亮氨酸
)
；以及
X
10
選自任何氨基酸
。2.
根據(jù)權(quán)利要求1所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中
X2選自蘇氨酸和丙氨酸
。3.
根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中
X2是蘇氨酸
。4.
根據(jù)權(quán)利要求1?3中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中
X3選自苯丙氨酸和丙氨酸
。5.
根據(jù)權(quán)利要求1?4中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中
X3是苯丙氨酸
。6.
根據(jù)權(quán)利要求1?5中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中
X4選自精氨酸和丙氨酸
。7.
根據(jù)權(quán)利要求1?6中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中
X4是精氨酸
。8.
根據(jù)權(quán)利要求1?7中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中
X5選自精氨酸和丙氨酸
。9.
根據(jù)權(quán)利要求1?8中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中
X5是精氨酸
。10.
根據(jù)權(quán)利要求1?9中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中
X6選自甲硫氨酸
、
丙氨酸
、
亮氨酸和脯氨酸
。11.
根據(jù)權(quán)利要求1?
10
中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中
X6是甲硫氨酸
。12.
根據(jù)權(quán)利要求1?
11
中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中
X7選自甲硫氨酸
、
丙氨酸和脯氨酸
。13.
根據(jù)權(quán)利要求1?
12
中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中
X7是甲硫氨酸
。14.
根據(jù)權(quán)利要求1?
13
中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中
X7是丙氨酸
。15.
根據(jù)權(quán)利要求1?
14
中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中
X8選自天冬氨酸
、
丙氨酸
、
甘氨酸和纈氨酸
。16.
根據(jù)權(quán)利要求1?
15
中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中
X8是天冬氨酸
。
17.
根據(jù)權(quán)利要求1?
16
中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中
X9選自纈氨酸
、
丙氨酸
、
甘氨酸
、
甲硫氨酸
。18.
根據(jù)權(quán)利要求1?
17
中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中
X9是纈氨酸
。19.
根據(jù)權(quán)利要求1?
18
中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中
X
10
選自賴氨酸
、
丙氨酸
、
天冬酰胺和甲硫氨酸
。20.
根據(jù)權(quán)利要求1?
19
中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中
X
10
是賴氨酸
。21.
根據(jù)權(quán)利要求1?
20
中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中所述肽與輸入蛋白結(jié)合
。22.
根據(jù)權(quán)利要求1?
21
中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中所述肽模擬物防止或破壞
PD
?
L1
和輸入蛋白之間的復合物
。23.
根據(jù)權(quán)利要求1?
22
中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其包含氨基酸序列：
ACLTFIFCRLRKGRCMMDVKK[SEQ ID NO:1]。24.
根據(jù)權(quán)利要求1?
23
中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中所述分子支架是
1,3,5
?
(
三溴甲基
)
苯
)
或
TBAB。25.
根據(jù)權(quán)利要求1?
24
中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其還包含
N
?
末端細胞穿透肽
。26.
根據(jù)權(quán)利要求
25
所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中所述細胞穿透肽是
Myr。27.
根據(jù)權(quán)利要求1?
26
中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中所述修飾的衍生物包括選自以下的一種或多種修飾：
N
?
末端和
/
或
C
?
末端修飾；用一個或多個非天然氨基酸殘基替換一個或多個氨基酸殘基
(
如用一個或多個電子等排或等電子氨基酸替換一個或多個極性氨基酸；用其他非天然電子等排或等電子氨基酸替換一個或多個疏水性氨基酸殘基
)
；添加間隔基團；替換一個或多個抗氧化氨基酸殘基；用丙氨酸替換一個或多個氨基酸殘基，用一個或多個
D
?
氨基酸殘基替換一個或多個
L
?
氨基酸殘基；雙環(huán)肽配體內(nèi)的一個或多個酰胺鍵的
N
?
烷基化；用替代鍵替換一個或多個肽鍵；肽主鏈長度修飾；用另一種化學基團取代一個或多個氨基酸殘基的
α
?
碳上的氫，以及用合適的胺
、
硫醇
、
羧酸和酚反應性試劑對氨基酸
(
如半胱氨酸
、
賴氨酸
、
谷氨酸和酪氨酸
)
的合成后雙正交修飾
。28.
根據(jù)權(quán)利要求1?
27
中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中所述修飾的衍生物包含
N
?
末端修飾，如
N
?
末端乙酰基團
。29.
根據(jù)權(quán)利要求1?
28
中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中所述修飾的衍生物包含
C
?
末端修飾，如
C
?
末端酰胺基團
。30.
根據(jù)權(quán)利要求1?
29
中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中所述修飾的衍生物包含用一個或多個非天然氨基酸殘基替換一個或多個氨基酸殘基
。31.
根據(jù)權(quán)利要求1?
30
中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中所述修飾的衍生物包含一個或多個
D
?
氨基酸
。32.
根據(jù)權(quán)利要求1?
31
中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中所述氨基酸基本上是
D
?
氨基酸
。33.
根據(jù)權(quán)利要求1?
32
中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中所述肽配制在脂質(zhì)納米顆粒中
。34.
根據(jù)權(quán)利要求1?
28
中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物，其中藥學上可接受的鹽選
自鹽酸鹽或乙酸鹽
。35.
藥物組合物，其包含與一種或多種賦形劑組合的權(quán)利要求1?
29
中任一項所述的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物
。36.
減少
PD
?
L1
過表達細胞中
PD
?
L1
核定位的方法，所述方法包含使細胞與具有以下氨基酸序列的
PD
?
L1
雙環(huán)肽模擬物或其修飾的衍生物或藥學上可接受的鹽接觸：
X1C1LX2X3IFC2X4LRKGX5C3X6X7X8X9KX
10
其中：
C
l
、C2和
C3分別代表第一
、
第二和第三半胱氨酸殘基；
X1不存在或是丙氨酸；
X2選自任何小的氨基酸
(
任選地，蘇氨酸
、
甘氨酸
、
絲氨酸或丙氨酸
)X3選自任何氨基酸；
X4選自任何氨基酸；
X5選自任何氨基酸；
X6選自任何非極性
/
中性氨基酸
(
例如，甲硫氨酸
、
丙氨酸
、
亮氨酸
、
脯氨酸
、
甘氨酸
、
異亮氨酸
、
苯丙氨酸
、
色氨酸
、
纈氨酸和正亮氨酸
)
；
X7選自任何非極性
/
中性氨基酸
(
例如，甲硫氨酸
、
丙氨酸
、
脯氨酸
、
亮氨酸
、
甘氨酸
、
異亮氨酸
、
苯丙氨酸
、
色氨酸
、
纈氨酸和正亮氨酸
)
；
X8選自任何氨基酸；
X9選自任何非極性
/
中性氨基酸
(
例如，纈氨酸
、
丙氨酸
、<...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：S，
申請(專利權(quán))人：昆士蘭醫(yī)學研究所理事會，
類型：發(fā)明
國別省市：