本發明專利技術涉及一種治療三陰乳腺癌的藥物，屬于制藥領域。本發明專利技術首次發現，靶向雄激素受體的基于度胺類E3連接酶配體的蛋白降解劑能夠有效預防和/或治療三陰乳腺癌(包括雄激素受體陽性的三陰乳腺癌)，在制備預防和/或治療三陰乳腺癌的藥物中具有良好的前景。本發明專利技術首次發現，基于度胺類E3連接酶配體的雄激素受體的蛋白降解劑與靶向藥物(包括PI3Kα抑制劑、PARP抑制劑)、免疫治療藥物或化療藥物聯合使用能夠有效預防和/或治療三陰乳腺癌，在制備預防和/或治療三陰乳腺癌的藥物中具有良好的前景。前景。前景。
【技術實現步驟摘要】
一種治療三陰乳腺癌的藥物
[0001]本專利技術屬于醫藥領域，具體而言，本專利技術涉及一種治療三陰乳腺癌的藥物。
技術介紹
[0002]乳腺癌已成為全世界最常見的女性惡性腫瘤，其發病率及死亡率是女性腫瘤的首位，嚴重威脅及危害了女性的身心健康。不同類型的乳腺癌具有顯著不同的生物學特性與臨床表現，目前臨床上主要應用免疫組織化學方法，根據雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(HER
?
2)的檢測結果，將乳腺癌分為4種分子亞型：luminal A型(ER陽性或PR陽性，HER
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2陰性，Ki67低表達)、luminal B型(ER陽性或PR陽性，HER
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2也陽性)、HER
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2過表達型(ER、PR陰性，HER
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2陽性，Ki67多為高表達)和basal
?
like型(ER、PR、HER
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2均陰性)。三陰乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)作為乳腺癌中惡性程度最高的一種亞型，以ER、PR和HER
?
2均陰性為特征，具有復發率高、早期轉移率高、侵襲性強、預后差的特點。
[0003]目前，化療是治療乳腺癌的主要方式之一。環磷酰胺、阿霉素、5
?
氟尿嘧啶(5
?
FU)一直被公認為是治療晚期乳腺癌的一線化療藥物，隨著紫杉醇等藥物的出現，越來越多的臨床醫生認為紫杉醇、順鉑也可以作為一線化療方案選用。盡管如此，這些化療藥物的治療效果仍然還有待進一步提高。
[0004]雄激素受體(androgen receptor,AR)屬于核受體家族，是一類配體依賴的轉錄因子。AR信號通路的異常調節對前列腺癌的發生、發展有重要作用，研究表明去勢抵抗型前列腺癌(castration
?
resistant prostate cancer,CRPC)仍然依賴AR的作用。蛋白降解靶向嵌合體(PROTACs)作為能夠誘導靶蛋白降解的小分子受到了廣泛關注。PROTACs作為雙功能分子，包括一個能夠與靶蛋白(protein of interest，POI)結合的小分子化合物，在其合適位置上引入連接基團，再與一個能夠與泛素蛋白酶結合的小分子化合物連接。得到的小分子探針可以同時與靶蛋白和泛素蛋白酶結合，從而促使靶蛋白泛素化，被多重泛素化的蛋白可以被蛋白酶體識別并降解。利用PROTACs策略，制備出能夠靶向識別/結合雄激素受體的蛋白降解靶向嵌合體(AR PROTACs)，能夠通過細胞內泛素
?
蛋白酶體降解系統而調控雄激素受體的水平，誘導雄激素受體降解，從而達到治療前列腺癌等受雄激素受體調控的相關疾病的效果。
[0005]但是，目前還未見利用雄激素受體的蛋白降解靶向嵌合體來治療三陰乳腺癌的報道。
技術實現思路
[0006]本專利技術的一個目的在于提供基于度胺類E3連接酶配體的靶向雄激素受體的降解劑在制備預防和/或治療三陰乳腺癌的藥物中的用途。
[0007]本專利技術的另一個目的在于提供基于度胺類E3連接酶配體的靶向雄激素受體的降解劑與靶向藥物(包括PI3Kα抑制劑、PARP抑制劑)、免疫治療藥物或化療藥物聯合使用在制
備預防和/或治療三陰乳腺癌的藥物中的用途。
[0008]本專利技術具體提供了基于度胺類E3連接酶配體的靶向雄激素受體的降解劑在制備預防和/或治療三陰乳腺癌的藥物中的用途。
[0009]進一步地，所述靶向雄激素受體的降解劑為式(I)所示的PROTAC雙功能嵌合體分子，或其光學異構體、其互變異構體、其藥學上可接受的鹽：
[0010][0011]其中ARB為雄激素受體的配體，L為鏈接子，U為E3連接酶的配體。
[0012]進一步的，所述U為CRBN類E3連接酶配體具有如下的結構：
[0013][0014]其中，E為未取代的和取代的苯環，五元芳雜環，六元芳雜環，苯并芳雜環，苯并不飽和雜環；
[0015]E
X
為無，鹵素，氧，硫，氮，羰基，
?
(CH2)
?
；
[0016]E
Y
為無，H,羰基。
[0017]進一步地，所述U為CRBN類E3連接酶配體。
[0018]進一步地，所述U的結構選自：
[0019][0020][0021]進一步地，所述PROTAC雙功能嵌合體分子選自ARV
?
110，ARV
?
766，HP518，AC0176，GT20029，ASN
?
1780，ARD
?
2128，ARD
?
2585。
[0022]進一步地，所述PROTAC雙功能嵌合體分子的結構如式(II)所示：
[0023][0024]其中X選自F，Cl，Br，Me，CF3；
[0025]Y選自CH或N；
[0026]W選自O，S，NMe；
[0027]環A選自被R1、R2、R3和/或R4取代的以下基團：環丙烷，環丁烷，環戊烷，環己烷，環庚烷；
[0028]R1，R2，R3，R4，R5分別獨立地選自氫，Me；
[0029]環B選自5元芳雜環，6元芳環，6元芳雜環；
[0030]G1，G2，G3分別獨立地選自CR6，N；其中R6選自H，鹵素，羥基；
[0031]n1，n2，n3，n4，n5，n6分別獨立地選自1或2；
[0032]M選自CR7R8，其中R7，R8分別獨立地選自H，Me；
[0033]Z選自H，F，Cl，Me。
[0034]進一步地，所述PROTAC雙功能嵌合體分子的結構選自：
[0035][0036][0037][0038][0039][0040][0041][0042][0043][0044][0045][0046][0047][0048][0049][0050][0051][0052][0053][0054][0055][0056][0057][0058][0059][0060]進一步地，所述三陰乳腺癌為雄激素受體陽性的三陰乳腺癌。
[0061]本專利技術還提供了靶向雄激素受體的降解劑與靶向藥物聯用在制備預防和/或治療三陰乳腺癌的藥物中的用途。
[0062]進一步地，所述靶向藥物為PI3K抑制劑。
[0063]進一步地，所述PI3K抑制劑為PI3Kα抑制劑。
[0064]進一步地，所述PI3K抑制劑為如下化合物，或其光學異構體、其互變異構體、其鹽、其前藥、其水合物、其溶劑合物：Alpelisib、GDC
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0077、TAK
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117、AZD
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8186、IPI
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549、
Idelalisib、Buparlisib、Pilaralisib、Cop本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
1.基于度胺類E3連接酶配體的靶向雄激素受體的降解劑在制備預防和/或治療三陰乳腺癌的藥物中的用途。2.如權利要求1所述的用途，其特征在于：所述靶向雄激素受體的降解劑為式(I)所示的PROTAC雙功能嵌合體分子，或其光學異構體、其互變異構體、其藥學上可接受的鹽：其中ARB為雄激素受體的配體，L為鏈接子，U為基于度胺類的E3連接酶的配體。3.如權利要求2所述的用途，其特征在于：所述U為CRBN類E3連接酶配體具有如下的結構：其中，E為未取代的和取代的苯環，五元芳雜環，六元芳雜環，苯并芳雜環，苯并不飽和雜環；E
X
為無，鹵素，氧，硫，氮，羰基，
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(CH2)
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；E
Y
為無，H,羰基。4.如權利要求2或3所述的用途，其特征在于：所述U的結構選自：
5.如權利要求2所述的用途，其特征在于：所述PROTAC雙功能嵌合體分子選自ARV
?
110，ARV
?
766，HP518，AC0176，GT2...
【專利技術屬性】
技術研發人員：李景，杜武，劉國慶，霍永旭，陳珂帆，李興海，
申請(專利權)人：海創藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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