PI4KIII制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
Viruses
，
2014
，8，
436)
中，大多數(shù)感染
HRV/
腸道病毒的兒童具有基礎(chǔ)免疫抑制或心肺并存病，且得到確認(rèn)的是
HRV
感染的后果對于具有這些病況的患者可以特別嚴(yán)重的
(Anzueto
等人，
Chest
，
2003
，
123
，
1664
；
Rotbart
，
Antivir.Res.2002
，
53
，
83)。
例如，患有鼻病毒感染的
22
個骨髓抑制的移植接受者中的7個發(fā)展成致命性肺炎
(Ghosh
等人，
Clinical infectious Diseases
，
1999
，
29
，
528)。
[0007]腸道病毒感染通常還與長出的皮疹相關(guān)
(
手足口病
、
柯薩奇濕疹及其它非典型疹病：
Hubisch
等人，
Pediatric Infectious Disease Journal
，
2014
，
33
，
e92
；
Korman
等人，
Journal of the American Academy of Dermatology
，
2017/>，
76
，
538
；
Drago
等人，
Future Microbiology
，
2017 12
，
171)。
[0008]HRV
是與哮喘
(
成年人和
50
％的兒童中的大致
25
％的惡化，
Nicholson
等人，
BMJ
，
1993
，
307
，
982
；
Johnston
等人，
BMJ.
，
199
，
310
，
1225)
和慢性阻塞性肺病
(COPD
：
20
％至
26
％，
Seemungal
等人，
Am.J.Respir.Crit.Care Med.
，
2001
，
164
，
1618
；
Papi
等人，
Am.J.Respir.Crit.Care Med.
，
2006
，
173
，
1114)
的惡化最常相關(guān)聯(lián)的病毒，且在兩種情況下，實驗性鼻病毒的攻擊已顯示為加重疾病
(Zambrano
等人，
J Allergy Clin Immunol.
，
2003
，
111
，
1008
；
Mallia
等人，
Am.J.Respir.Crit.Care Med.
，
2011
，
183
，
734)。
鼻病毒感染還常常與支氣管擴(kuò)張癥
(16
至
25
％：
Kapur
等人，
Arch Dis Child 2014
，
99
，
749
；
Gao
等人
Chest 2015
，
147
，
1635)
以及囊性纖維化
(CF)(Etherington
，
J.Cystic Fibrosis 2014
，
13
，
49
；
Flight
等人
Thorax
，
2014
，
69
，
247)
的惡化相關(guān)
。
在
COPD、CF
及支氣管擴(kuò)張癥中，惡化在與病毒感染相關(guān)時更嚴(yán)重
(Papi
等人，
Am.J.Respir.Crit.Care Med.
，
2006
，
173
，
1114
；
Etherington
，
J.Cystic Fibrosis
，
2014
，
13
，
49
；
Kapur
等人，
Arch Dis Child
，
2014
，
99
，
749)
，且在每一情況下，惡化都促進(jìn)疾病進(jìn)程和減少的存活
(Liou
等人，
Am J Epidemiol.
，
2001
，
153
，
345
；
Soler
?
Cataluna
等人，
Thorax
，
2005
，
60
，
925
；
Roberts
等人，
Intern Med J.
，
201242
，
129)。
誘發(fā)
COPD
的惡化的大多數(shù)鼻病毒隨后為繼發(fā)性細(xì)菌感染
(Mallia
等人，
Am.J.Respir.Crit.Care Med.
，
2012
，
186
，
1117
；
George
等人，
Eur Respir J.
，
2014
，
87)。
另外，感染
HRV
為可將嬰兒免疫系統(tǒng)引向哮喘表型的因素之一
(D.J.Jackson
等人，
Am.J.Respir.Crit.Care Med.
，
2008
，
178
，
667)。
[0009]HRV
的社會經(jīng)濟(jì)影響是巨大的，并且治療通常包括抗生素的不當(dāng)使用
。
據(jù)估計，普通感冒在美國每年造成至少二千五百萬次缺勤和幾乎同樣多的缺課
(Rotbart
，
Antivir.Res.
，
2002 53
，
83)。...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
1.
一種式
(I)
的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
W
為
C
，
X
為
C
，
Y
為
N
且
Z
為
C
；
W
為
C
，
X
為
N
，
Y
為
C
且
Z
為
C
；
W
為
C
，
X
為
N
，
Y
為
C
且
Z
為
N
；
W
為
N
，
X
為
C
，
Y
為
C
且
Z
為
N
；或
W
為
N
，
X
為
C
，
Y
為
C
且
Z
為
C
；
R1為
C1?4烷氧基
、
?
C(
＝
O)N(R
1a
R
1b
)、
?
S(
＝
O)2?
N(R
1a
R
1b
)、
?
S(
＝
O)2?
R
1c
或
?
S(
＝
O)
?
R
1c
，其中
R
1a
為
C1?3烷基
、
鹵代
C1?3烷基
、
羥基
C1?3烷基
、C1?3烷氧基
C1?3烷基
、
四氫吡喃基或四氫呋喃基；
R
1b
為
H
或
C1?3烷基，或
R
1a
及
R
1b
連同它們所連接的氮一起形成4元至7元環(huán)，該環(huán)含有環(huán)碳原子和任選的一個環(huán)氧原子，其中該環(huán)：
a)
任選地被一個或兩個可以是相同或不同的選自
C1?3烷基
、
鹵素
、C1?3烷氧基
、
羥基
、
羥基
C1?3烷基及氧代的基團(tuán)取代，或
b)
鄰位稠合或螺環(huán)稠合至未被取代的4元至6元環(huán)烷烴環(huán)或未被取代的4元至6元飽和雜環(huán)；且
R
1c
為
C1?3烷基
、C1?3烷氧基
、
羥基
、
羥基
C1?3烷基或
C1?3烷氧基
C1?3烷基；
R2為
H、C1?3烷基
、
鹵素或
?
O
?
R
2a
，其中
R
2a
為
H
或未被取代的直鏈
C1?3烷基鏈，其中一個或兩個鏈碳原子任選地由氧原子替換；
R3為
H
或鹵素；并且其中：
i)R
4a
為
H、C1?3烷基或鹵素；
R
4b
為
C1?3烷基
、
環(huán)丙基或羥基
C1?2烷基；或
R
4a
和
R
4b
連同它們所連接的碳一起形成未被取代的含有環(huán)碳原子和任選的環(huán)氧原子的3元至6元飽和環(huán)，其中該環(huán)任選地被一個
C1?3烷基或一個羥基
C1?2烷基取代；且
R
4c
為
OH、
羥基甲基或羥基乙基；
ii)R
4a
為
H、C1?3烷基
、
鹵素或
OH
；
R
4b
為
H、C1?3烷基或鹵素；
R
4c
為選自氧雜環(huán)丁烷基
、
四氫呋喃基及四氫吡喃基的未被取代的環(huán)；或
iii)R
4a
為
H
，且
R
4b
及
R
4c
連同它們所連接的碳一起形成選自氧雜環(huán)丁烷
、
四氫呋喃或四氫吡喃的未被取代的環(huán)；且
R5為
a)
咪唑
?2?
基，其任選地在1位處被
C1?3烷基取代，且任選地在5位處被甲基取代；或
b)
吡唑
?1?
基，其任選地在5位處被
C1?3烷基取代，且任選地在4位處被甲基取代
。2.
根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為根據(jù)式
(Ia)
的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中
X
為
N
或
C
，
Y
為
N
或
C
，且
Z
為
N
或
C
；其中
X
及
Y
不能二者都是
N
或二者都是
C
；且其中當(dāng)
Z
為
N
時，
X
為
N
且
Y
為
C
；
R1為
C1?4烷氧基
、
?
C(
＝
O)N(R
1a
R
1b
)、
?
S(
＝
O)2?
N(R
1a
R
1b
)、
?
S(
＝
O)2?
R
1c
或
?
S(
＝
O)
?
R
1c
，其中
R
1a
為
C1?3烷基
、
鹵代
C1?3烷基
、
羥基
C1?3烷基或
C1?3烷氧基
C1?3烷基；
R
1b
為
H
或
C1?3烷基，或
R
1a
及
R
1b
連同它們所連接的氮一起形成4元至7元環(huán)，該環(huán)含有環(huán)碳原子和任選的一個環(huán)氧原子，其中該環(huán)：
a)
任選地被一個或兩個可以是相同或不同的選自
C1?3烷基
、
鹵素
、C1?3烷氧基
、
羥基和氧代的基團(tuán)取代，或
b)
鄰位稠合或螺環(huán)稠合至未被取代的4元至6元環(huán)烷烴環(huán)或未被取代的4元至6元飽和雜環(huán)；且
R
1c
為
C1?3烷基
、C1?3烷氧基
、
羥基
、
羥基
C1?3烷基或
C1?3烷氧基
C1?3烷基；
R2為
H、C1?3烷基
、
氯或
?
O
?
R
2a
，其中
R
2a
為
H
或未被取代的直鏈
C1?3烷基鏈，其中一個或兩個鏈碳原子任選地被氧原子替代；
R3為
H
或氟
R
4a
為
H
或甲基；
R
4b
為
C1?3烷基或羥基
C1?2烷基；且
R5為
c)
咪唑
?2?
基，其任選地在1位處被
C1?3烷基取代，且任選地在5位處被甲基取代；或
d)
吡唑
?1?
基，其任選地在5位處被
C1?3烷基取代，且任選地在4位處被甲基取代
。3.
根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：
i)R
4a
為
H、C1?3烷基或氟；
R
4b
為
C1?3烷基
、
環(huán)丙基或羥基
C1?2烷基；或
R
4a
及
R
4b
連同它們所連接的碳一起形成含有環(huán)碳原子和任選的環(huán)氧原子的未被取代的3元至6元飽和環(huán)，其中該環(huán)
任選地被一個
C1?3烷基或一個羥基
C1?2烷基取代；且
R
4c
為
OH、
羥基甲基或羥基乙基；
ii)R
4a
為
H、C1?3烷基
、
氟或
OH
；
R
4b
為
H、C1?3烷基或氟；
R
4c
為選自氧雜環(huán)丁烷基
、
四氫呋喃基及四氫吡喃基的未被取代的環(huán)；或
iii)R
4a
為
H
，且
R
4b
及
R
4c
連同它們所連接的碳一起形成選自氧雜環(huán)丁烷
、
四氫呋喃或四氫吡喃的未被取代的環(huán)
。4.
根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R2為
H、C1?3烷基
、
氯或
?
O
?
R
2a
，其中
R
2a
為
H
或未被取代的直鏈
C1?3烷基鏈，其中一個或兩個鏈碳原子任選地被氧原子替代；且
R3為
H
或氟
。5.
根據(jù)權(quán)利要求3或權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
W
為
C
，
X
為
N
，
Z
為
C
且
Y
為
C。6.
根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
X
為
N
，
Z
為
C
且
Y
為
C。7.
根據(jù)任意前述權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R1為
?
C(
＝
O)N(R
1a
R
1b
)
或
?
S(
＝
O)2?
R
1c
。8.
根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R1為
?
C(
＝
O)N(R
1a
R
1b
)。9.
根據(jù)任意前述權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R
1a
為羥基
C1?3烷基或四氫吡喃基
。10.
根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R
1a
為羥基
C1?3烷基
。11.
根據(jù)任意前述權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R
1a
為3?
羥基
?1?
丙基
、2
?
羥基
?1?
乙基或3?
羥基
?2?
丙基
。12.
根據(jù)任意前述權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R
1b
為
C1?3烷基
。13.
根據(jù)權(quán)利要求
12
所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R
1b
為甲基或乙基
。14.
根據(jù)任意前述權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R2為
C1?3烷基
、
氯或
?
O
?
R
2a
。15.
根據(jù)權(quán)利要求
14
所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R2為
C1?3烷基
、
氯或甲氧基
。16.
根據(jù)任意前述權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R3為
H。17.
根據(jù)任意前述權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R
4a
為甲基
。18.
根據(jù)任意前述權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R
4b
為
C1?3烷基
。19.
根據(jù)任意前述權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R
4a
為甲基且
R
4b
為甲基
。20.
根據(jù)任意前述權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R5為任選地在1位處被
C1?3烷基取代，且任選地在5位處被甲基取代的咪唑
?2?
基
。21.
根據(jù)任意前述權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R5為1?
甲基
?
1H
?
咪唑
?2?
基
。22.
根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自下組：2?
氯
?
N
?
乙基
?
N
?
(2
?
羥基乙基
)
?5?
(5
?
(1
?
羥基乙基
)
?2?
甲基
?7?
((3
?
(1
?
甲基
?
1H
?
咪唑
?2?
基
)
芐基
)
氨基
)
吡唑并
[1
，5?
a]
嘧啶
?3?
基
)
苯甲酰胺
(
化合物
15)
；5?
(5
?
(2
?
羥基丙
?2?
基
)
?2?
甲基
?7?
((3
?
(1
?
甲基
?
1H
?
咪唑
?2?
基
)
芐基
)
氨基
)
吡唑并
[1
，5?
a]
嘧啶
?3?
基
)
?
N
?
(3
?
羥丙基
)
?
N
，2?
二甲基苯甲酰胺
(
化合物
17)
；
N
?
乙基
?
N
?
(2
?
羥基乙基
)
?5?
(5
?
(2
?
羥基丙
?2?
基
)
?2?
甲基
?7?
((3
?
(1
?
甲基
?
1H
?
咪唑
?2?
基
)
芐基
)
氨基
)
吡唑并
[1
，5?
a]
嘧啶
?3?
基
)
?2?
甲氧基苯甲酰胺
(
化合物
19)
；
(S)
?
N
?
(1
?
羥基丙
?2?
基
)
?5?
(5
?
(2
?
羥基丙
?2?
基
)
?2?
甲基
?7?
((3
?
(1
?
甲基
?
1H
?
咪唑
?2?
基
)
芐基
)
氨基
)
吡唑并
[1
，5?
a]
嘧啶
?3?
基
)
?2?
甲氧基
?
N
?
甲基苯甲酰胺
(
化合物
20)
；5?
(5
?
(2
?
羥基丙
?2?
基
)
?2?
甲基
?7?
((3
?
(1
?
甲基
?
1H
?
咪唑
?2?
基
)
芐基
)
氨基
)
吡唑并
[1
，5?
a]
嘧啶
?3?
基
)
?2?
甲氧基
?
N
?
甲基
?
N
?
(
四氫
?
2H
?
吡喃
?4?
基
)
苯甲酰胺
(
化合物
21)
...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：N，
申請(專利權(quán))人：葛蘭素史克知識產(chǎn)權(quán)開發(fā)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：