新的噻吩并噻嗪衍生物制造技術

＊＊＊ （１）， 本發明專利技術涉及具有通式（１）的新的噻吩并噻嗪衍生物及其可作藥用的鹽。（*該技術在2014年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及下式所示的具有治療價值的新的噻吩并噻嗪衍生物及其可藥用的鹽 其中A為低級烷基，全氟化低級烷基，低級烷氧基，鹵素，硝基，氰基，非限制性地部分氫化的5-12元單環或多環芳基或具有1-4個雜原子如O、S和N的雜芳基，它可被低級烷基、全氟低級烷基、芳基、雜芳基、取代芳基、取代雜芳基、鹵素、低級烷氧基、芳氧基、取代芳氧基、雜芳氧基、取代雜芳氧基和硝基非限制性地取代，其中，取代芳基、取代雜芳基、取代芳氧基和取代雜芳氧基中的取代基為鹵素、低級烷基、全氟低級烷基、低級烷氧基等;D為2-吡啶基或下式殘基 其中X和Y各自獨立地為CH、NR6、、O或S，R6為氫或低級烷基;N為一單鍵、具有1-12個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈，該鏈可含有一個或多個雙鍵和/或三鍵和/或一個或多個O、S或N等雜原子，或為5-12元單環或多環的非限制性部分氫化的芳基或具有1-4個O、S或N等雜原子的雜芳基，它可被鹵素、低級烷基或低級烷氧基取代;Q為一單鍵或一雜原子，如O、S和N;R為氫原子，5-12元單或多環芳基或具有1-4個如O、S或N等雜原子的雜芳基，它可非限制性地部分氫化，或者也可被鹵素、低級烷基或低級烷氧基取代一次或多次;R1為氫或 其中R2為低級烷基，R3為低級烷基、芳基或-OR4，R4為低級烷基、具有4-8個碳原子的環烷基或芳基。本專利技術還涉及制備通式(Ⅰ)化合物的方法，其特特征在于將通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)化合物反應 式(Ⅱ)中，R1為氫原子，R5為低級烷基，A的定義同上， 式(Ⅲ)中，D、M、Q和R的定義同上;并且將以此方式獲得的R1為氫原子的式(Ⅰ)化合物非限制性地轉化為其可藥用的鹽，或與通式(Ⅳ)化合物反應 式(Ⅳ)中Z為氯或溴，且R2和R3的定義同上，得到R1不為氫的式(Ⅰ)化合物。上面所用的術語“芳基”意指例如苯基、萘基等，術語“雜芳基”意指例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡喃基、硫代吡喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基等。術語“鹵素”意指氟、氯、溴或碘。術語“低級烷基”意指具有1-4個碳原子的直鏈或支鍵烷基，如甲基、乙基、正-和異-丙基、正-、異-或叔-丁基。本專利技術的反應最好按下述方式之一進行A)將通式(Ⅱ)化合物溶于一惰性溶劑，如乙醚、THF、二惡烷、甲苯、苯等，于-20℃至100℃加入1當量強堿，如丁基鋰或LDA，同該鹽溶液中加入1-10當量通式(Ⅲ)化合物，至少再加入1當量強堿，并于-20℃至100攪拌0.5至60小時，或B)于100℃-200℃在甲苯、二甲苯、吡啶、喹啉、DMF、DMSO或HMPA等惰性、高沸溶劑中加熱化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物的溶液1-30小時，且將以此方式獲得的R1不為氫的通式(Ⅰ)化合物或者C)于丙酮、DMF、DMSO或HMPA等惰性溶劑中與至少一當量的堿如NaH、三甲基甲硅烷醇鈉等在室溫下反應，并且與至少1當量通式(Ⅳ)化合物一起于0-150℃攪拌1-100小時，或者D)在一堿性溶劑如三乙胺、吡啶、喹啉中，于0-150℃與至少一當量通式(Ⅳ)化合物一起攪拌1-100小時。在該反應中獲得的R1為氫原子的通式(Ⅰ)化合物為酸性化合物，可按常規方式用無機或有機堿將其轉化為可作藥用的鹽。成鹽可按如下方式進行將式(Ⅰ)化合物溶于合適的溶劑如水、低級脂肪醇、THF、二噁烷、苯、乙醚、DMF或DMSO中，并在保證充分混合的情況下加入等量的所需堿，成鹽完全后，真空汽提除去溶劑。根據需要，可在分離后重結晶該鹽?？伤幱名}的例子有金屬鹽，尤其是堿金屬鹽和堿土金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。其它藥用鹽的例子還有易結晶的銨鹽，后者得自氨或有機胺如一-、二-或三-低級(烷基、環烷基或羥烷基)胺、低級亞烷基二胺或(羥基低級烷基或芳基-低級烷基)-低級烷基銨堿，如甲胺、二乙胺、三乙胺、二環己胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羥甲基)氨基甲烷、氫氧化芐基三甲銨等。通式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)化合物是現有技術中已知的，或者可按照本領域技術人員熟知的常規方法制得。本專利技術的通式(Ⅰ)化合物及其鹽具有藥用活性，且通過與6-氯-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物(“LORNOXICAM”，US Patent 4，180 662)比較后令人驚奇地發現它顯著地增加了對5-脂氧合酶的抑制作用，而基本上保留了環氧合酶抑制作用。因此，本專利技術化合物尤其適合于治療部分由于5-脂氧合酶的天然產物即leucotriene B4及環氧合酶產物引起的疾病，例如與變應性哮喘、關節炎、皮膚變態反應及風濕病有關的炎癥和疼痛。鑒于以上藥學性質，可將該新化合物單獨或與其它活性物質一起制備常規的藥用制劑，用于治療通過抑制5-脂氧合酶和環氧合酶而得以治愈或緩解的疾病。本專利技術也涉及以藥學產品形式使用的藥品，它含有本專利技術的通式(Ⅰ)化合物及其鹽以及適用于口腔、腸道、非腸道及表面給藥的藥用無機或有機載體，例如水、明膠、阿拉伯樹膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚亞烷基二醇、礦脂等。藥用產物可為固體形式，如片劑、覆膜比劑、糖衣片劑、栓劑、膠囊、微膠囊、或為液態形式，如溶液、注射液、懸浮液或乳液，或為活性成分被緩釋的組合物。根據情況它們可被滅菌和/或含有輔助物質如防腐劑、穩定劑或乳化劑、改變滲透壓的鹽或緩沖液。尤其是，該藥用產物可含有本專利技術的化合物及其它具有治療價值的物質?？蓪⑺鼈兣c上面提到的輔助物質和/或載體一起配制成組合產物。按照本專利技術，藥用組合物中本專利技術新化合物可占每一片劑的4-200mg，其余為可作藥用的填充劑。根據所治療患者的情況，服用本專利技術化合物的合適劑量為1-200mg/kg/天，但其它劑量也是合適的。該化合物可按多劑量服用并可口服。以下實施例更詳細地解釋了本專利技術，但并不意味著限制本專利技術的范圍。實施例16-氯-4-羥基-2-甲基-N-(2-噻唑基)-2H-噻吩并-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物將1.32g(4.25mmol)6-氯-4-羥基-2-甲基-2H-噻吩并-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物和0.47g(4.30mmol)2-噻唑胺于12ml無水二甲苯中加熱煮沸17.5h。汽提溶劑后，用5×20ml冰冷乙醚消化粗產物，溶入1N NaOH溶液，用活性炭熱過濾并酸化，過濾沉淀并干燥。產率0.175g黃色結晶(理論值的10.94%)M.p.223-225℃(H2O)TLCBz/Dx/MeOH10∶1∶1Rf0.681H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝7.66(s;1H，Thio-H7);7.60(d，1H，Thaz-H5);7.22(d;1H，Thaz-H4);2.96(s;3H，N-CH3)13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝166.09;164.79;156.45;138.41;136.91;135.23;127.29;123.00;112.95;111.92;38.82實施例26-氯-4-羥基-2-甲基-N-(4-苯基-2-噻唑基)-2H-噻吩并-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物將1.37g(4.417mmol)6-氯-4-羥基-2-甲基本文檔來自技高網...

【技術保護點】
通式（Ⅰ）所示的新的噻吩并噻嗪衍生物及其可作藥用的鹽：＊＊＊ （Ⅰ），其中：Ａ為低級烷基，全氟化低級烷基，低級烷氧基，鹵素，硝基，氰基或非限制性地部分氫化的５－１２元單環或多環芳基或具有１－４個雜原子如Ｏ、Ｓ和Ｎ的雜芳基，它可被低級 烷基、全氟低級烷基、芳基、雜芳基、取代芳基、取代雜芳基、鹵素、低級烷氧基、芳氧基、取代芳氧基、雜芳氧基、取代雜芳氧基和硝基非限制性地取代，其中，取代芳基、取代雜芳基、取代芳氧基及取代雜芳氧基中的取代基為鹵素、低級烷基、全氟低級烷基、低級烷氧基等；Ｄ為２－吡啶基下式殘基：＊＊＊，其中Ｘ和Ｙ各自獨立地為ＣＨ、ＮＲ↑［６］、Ｏ或Ｓ，Ｒ↑［６］為氫或低級烷基，Ｍ為一單鍵、具有１－１２個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈，該鏈可含有一個或多個雙鏈和／或三鍵和／或一個或多個Ｏ、Ｓ或Ｎ等雜 原子，或為非限制性氫化的５－１２元單環或多環芳基或帶有１－４個雜原子如Ｏ、Ｓ或Ｎ的雜芳基，它可被鹵素、低級烷基或低級烷氧基取代；Ｑ為一個單鍵或Ｏ、Ｓ或Ｎ等雜原子；Ｒ為氫、具有１－４個Ｏ、Ｓ或Ｎ等雜原子的５－１２元單環或多環芳基或雜芳 基，它可被部分氫化，或者也可被鹵素、低級烷基或低級烷基或低級烷氧基一次或多次取代；Ｒ↓［１］為氫或＊＊＊其中Ｒ↓［２］為低級烷基，Ｒ↓［３］為低級烷基、芳基或－ＯＲ↓［４］，Ｒ↓［４］為低級烷基、具有４－８個碳原子的環烷基或芳基 。...

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：D賓德，J溫博格，
申請(專利權)人：化學藥物研究協會，
類型：發明
國別省市：AT[奧地利]