人血管生成素－２的特異結合劑制造技術

本發明專利技術公開了結合Ａｎｇ－２的肽。還公開了包括所述肽的肽抗體，制備這樣的肽和肽抗體的方法，用這樣的肽和肽抗體治療的方法。（*該技術在2022年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及識別血管生成素-2(Ang-2)并且與之結合的特異結合劑。更具體地 說，本專利技術涉及特異性結合Ang-2的所述特異結合劑及其片段的制備，診斷用途，和治療用 途。
技術介紹
血管發生，從存在的血管生成新的血管，對于很多生理和病理過程都是比需的。一 般來說，血管發生由血管生成因子原和抗血管生成因子嚴格調節，但是在象癌癥，眼新血管 病，關節炎，和牛皮癬這樣的疾病的情況下，該過程可能錯誤進行。Folkman，J.，Nat.Med.， 127-31(1995)。有很多種疾病已知與不受調節的或者不期望的血管發生相關。這樣的疾病包括但 不限于，眼新血管形成，例如視網膜病(包括糖尿病視網膜病)，與年齡有關的黃斑變性，牛 皮癬，成血管瘤(hemangioblastoma)，血管瘤，動脈硬化，炎性疾病，例如類風濕性或風濕性 炎癥，尤其是關節炎(包括類風濕性關節炎)，或者其他慢性炎癥，例如慢性哮喘，動脈粥樣 硬化或者移植后動脈粥樣硬化，子宮內膜異位，和瘤，例如所謂的實體瘤和液體(或血液) 腫瘤(例如白血病和淋巴瘤)。與不期望的血管發生相關的其他疾病對于那些本領域技術 人員是顯而易見的。雖然很多信號轉導系統在血管發生的調節中涉及，但是表征得最充分并且最具內 皮細胞選擇性系統之一涉及Tie-2受體酪氨酸激酶(稱作〃 Tie-2〃或〃 Tie_2R"(也 稱作“ORK “)；鼠Tie-2也稱作〃 tek 〃)及其配體，血管生成素(Gale，N. W.和 Yancopoulos,G. D.，Genes Dev. 13 1055-1066)。有四種已知的血管生成素；血管生 成素-1(〃 Ang-I")至血管生成素_4(〃 Ang-4")。這些血管生成素也稱作〃 Tie_2配 體〃 · (Davis，S.，等，Cell，87 :1161-1169 ；Grosios，K.，等，Cytogenet Cell Genet, 84 :118_120 ；Holash, J.,等，Investigative Ophthalmology & Visual Science, 42 1617-1625 ；Koblizek, Τ. I.，等，Current Biology,8 :529_532 ；Lin, P.， 等，Proc Natl Acad Sci USA, 95 =8829-8834 ；Maisonpierre，P. C.，等，Science, 277 55-60 ；Papapetropoulos, Α.，等，Lab Invest,79 :213_223 ；Sato, T. N.，等，Nature, 375 :70_74 ；Shyu, K. G.，等，Circulation, 98 :2081_2087 ； Suri, C.，等，Cell,87 :1171_1180 ；Suri, C.，等，Science, 282 468-471 ； Valenzuela, D. Μ·,等，Proceedings of the National Academy ofSciences of the USA, 96 1904-1909 ；ffitzenbichler, B.,等，J Biol Chem，273 :18514-18521)。 Ang-I與Tie-2結合刺激培養的內皮細胞中的受體磷酸化作用，發現Ang-2刺激和拮抗Tie-2 受體磷酸化作用(Davis, S·，等，，上文；Maisonpierre，P. C.，等，，上 JC ；Kim, I·，J. H. Kim,等，Oncogene 19(39) :4549_4552 (2000) ；Teichert-Kuliszewska, K. , P. C. Maisonpierre,等，Cardiovascular Research 49(3) :659_70 (2001))。小鼠Tie-2和Ang-I敲除物的表型是類似的并且提示Ang-I-刺激的Tie_2磷酸化作用通過保持內皮細胞-支持細胞附著而介導子宮中發育血管的改變和穩定(Dumont， D. J. , φ, Genes & Development，8 1897-1909 ;Sato，Τ· N.，等，Nature，376 70-74 ；Suri，C.，等，，上文)。認為Ang-I在血管穩定中的作用在成年人中 是保守的，而且廣泛而基本性表達(Hanahan, D.，Science, 277 :48_50 ；Zagzag, D.， 等，Experimental Neurology, 159 :391_400 )。相反，Ang-2 表達主要限于血管改造 部位，認為在那里阻斷Ang-I功能，從而誘導有益于血管發生的血管可塑性狀態(Hanahah， D.，，上文；Holash, J.，等，Science, 284 1994-1998 ；Maisonpierre, P. C.， 等，，上文)。很多公開的研究支持證明病態血管-選擇性Ang-2表達與血管發生有關。這些 病理學情況包括，例如，牛皮癬，黃斑變性，和癌癥(Bunone，G.，等，American Journal of Pathology, 155 1967-1976 ；Etoh, Τ.，等，Cancer Research,61 :2145_2153； Hangai, Μ·,等，Investigative Ophthalmology & Visual Science,42 1617-1625 ； Holash, J.,等，上文；Kuroda, K.,等，Journal of Investigative Dermatology, 116 :713_720 ；0tani,A·,等，Investigative Ophthalmology & Visual Science, 40 1912-1920 ；Stratmann, A.,等，American Journal ofPathology,153 1459-1466 ；Tanaka, S.，等，J Clin Invest,103 34-345 ；Yoshida, Y.， 等，International Journal ofOncology,15 1221-1225 ；Yuan, K., 等，Journal ofPeriodontal Research, 35 165-171 ；Zagzag，D.，等，上文)。這些研究 大多數聚焦在癌癥上，其中很多癌癥類型表現出顯示血管Ang-2表達。與在病理性血管 發生中的表達相反，正常組織中Ang-2表達十分有限(Maisonpierre, P. C.，等，， 上文；Mezquita, J.,等，Biochemical and Biophysical ResearchCommunications, 260 492-498)。在正常成年人體內血管發生的三個主要部位是卵巢，胎盤，和子宮；這些 是其中檢測到Ang-2mRNA的正常(即，非癌)組織中主要組織。一些功能研究提示Ang-2可能在腫瘤血管發生中涉及。Ahmad等(Cancer Res., 61本文檔來自技高網...

【技術保護點】
能結合Ａｎｇ－２的多肽及其生理可接受鹽，其中所述多肽包括氨基酸序列　　ＷＤＰＷＴ　　（ＳＥＱ?。桑摹。危希海叮担　〔⑶移渲兴龆嚯拈L度是５－５０個氨基酸。

【技術特征摘要】
...

【專利技術屬性】
技術研發人員：JD奧利納，H棉，
申請(專利權)人：安姆根有限公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]