苯并呋喃類化合物及其醫藥用途制造技術

本發明專利技術提供一種如式

【技術實現步驟摘要】
苯并呋喃類化合物及其醫藥用途


[0001]本專利技術屬于生物醫藥
，具體涉及一種苯并呋喃化合物及其醫藥用途
。

技術介紹

[0002]黏著斑激酶
(FAK)
，也稱為
PTK2(
蛋白質酪氨酸激酶
2)
，是一種非受體酪氨酸激酶，位于多條信號傳導通路交匯處，可以被整合素
、
生長因子受體
、G
蛋白偶聯受體
、
細胞因子激活
。FAK
除了作為細胞質激酶參與信號傳導外，相關研究還顯示了
FAK
在細胞核內也起著重要作用
。FAK
可以通過泛素化促進
p53
降解，從而導致癌細胞生長和增殖
。
唐等人報道了
FAK
還可以調節
GATA4
和
IL
?
33
的表達，從而減少炎癥反應和免疫逃逸
。
在腫瘤的微環境中，核內
FAK
可以調節新血管的形成，影響腫瘤的血液供應
。
[0003]FAK
在體內廣泛表達，在細胞生長
、
增殖
、
遷移
、
黏附中發揮重要作用，參與胚胎發育及疾病
(
癌癥及心血管疾病等
)
的發生發展
。
在許多種類的癌癥中發現了
FAK
的過度表達，包括結腸癌
、
乳腺癌
、
前列腺癌
、
甲狀腺癌
、
神經母細胞瘤
、
卵巢癌
、
子宮頸癌
、
腦癌
、
頭頸癌
、
肝癌
、
食管癌
、
胰腺癌
、
肺癌
、
胃癌和急性白血病
。FAK
的高表達往往預示著不良的預后
。
例如有研究發現
GTP
酶
RHOA
Y42C
突變是彌漫性胃癌當中最常見的功能獲得型突變之一，而
RHOA
Y42C
突變的小鼠對
FAK
抑制劑敏感，這提示抑制
FAK
的活性可能成為治療彌漫性胃癌的新策略
。
[0004]在
FAK
發揮作用的過程中，跨膜整合素受體與細胞外基質（
ECM
）的結合將
FAK
招募到整合素聚集的部位
。FAK
不直接與整合素相互作用，而是通過其羧基末端
FAT
結構域與細胞膜和其他粘附蛋白結合
。
一旦被招募，非活化狀態的
FAK
通過
Y397
的自磷酸化激活其催化活性
。
磷酸化后，
FAK
作為分子支架，可以招募
Src
家族激酶，
Src
可以磷酸化
FAK
的
Y576
和
Y577
位點，進一步的增強
FAK
的活性，同時促進其招募下游的含有
SH2
結構域的蛋白例如
Grb2
和
PI3K
等
。
當
Grb2
與
FAK
結合后可以進一步的招募
SOS
形成復合物從而進一步的激活下游的
Ras
?
MAPK
信號通路
。
[0005]基于以上，
FAK
以及其信號通路相關靶點被認為是抗癌藥物開發的潛在靶點
。
而針對
FAK
的抑制劑目前尚未有藥物上市，僅有一些藥物進入了臨床階段，例如
Defactinib、IN10018、GSK
?
2256098
等
。
因此，研發新的調節
FAK
信號通路的化合物至關重要
。
[0006]YAP(Yes
?
associatied protein)
作為
FAK
下游信號通路，為
Yes
相關蛋白，是
Hippo
通路的轉錄共激活因子，定位于人類染色體
11q22
，通過增強轉錄因子的活性促進基因表達
。
外界信號激活
MST1/2
，與調節蛋白
SAV1
結合后磷酸化
LATS1/2、MOB
，繼而直接磷酸化
YAP/TAZ
，磷酸化后的
YAP/TAZ
停滯在細胞質內，轉錄抑制
。
當此信號通路被阻斷或失活，未磷酸化的
YAP/TAZ
由細胞質轉入細胞核，與
TEADs、Smad、Runx1/2、p63/p73、ErbB4
等轉錄因子結合促進基因轉錄
。
[0007]Hippo
?
YAP
通路是近年來發現的具有調節器官體積
、
維持細胞增殖凋亡平衡的信號通路，與腫瘤細胞的失控性增殖密切相關
。
哺乳動物中
Hippo
?
YAP
通路的主要功能是抑制轉錄調節因子
YAP
和
TAZ
的活性而負調控腫瘤的進程，因而
Hippo
通路也被認為是抑癌通路
。
具體來說，該通路的核心成員包括絲氨酸
/
蘇氨酸激酶
MST1、MST2、LATS1
及
LATS2
，支架蛋白
SAV1(
與
MST1
和
MST2
結合
)、MOB1(
與
LATS1
和
LATS2
結合
)
，轉錄共激活子
YAP
，及包含
TEA
結合域的轉錄因子
TEAD。
簡而言之，當
Hippo
通路激活時，
MST1/2
激酶磷酸化激活
LATS1/2
，激活的
LATS1/2
進而磷酸化
YAP
，磷酸化的
YAP
失活并隨后出核，而細胞質內的
YAP
被蛋白酶體降解
。
[0008]研究證實，
Hippo
通路參與多種腫瘤如肺癌
、
結腸癌
、
卵巢癌
、
前列腺癌
、
肝癌等的進展
。本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.
一種苯并呋喃類化合物或其藥學上可接受的鹽，所述苯并呋喃類化合物的結構如式
I
所示：式
IR1和
R2相同或不同，各自獨立選自
H、
羥基
、NR
a
R
b
、
鹵素
、C1
?
C8
烷基
、C1
?
C8
鹵代烷基
、C1
?
C8
烷氧基
、C3
?
C8
環烷基；
R3選自
C1
?
C8
烷基
、C1
?
C8
烷氧基
、C2
?
C8
烯基
、C2
?
C8
炔基
、C3
?
C12
環烷基
、3
?
12
元雜環基
、C6
?
C10
芳基
、5
?
10
元雜芳基；其中，所述的
C1
?
C8
烷基
、C1
?
C8
烷氧基
、C2
?
C8
烯基
、C2
?
C8
炔基
、C3
?
C12
環烷基
、3
?
12
元雜環基
、C3
?
C12
環烯基
、C6
?
C10
芳基
、5
?
10
元雜芳基任選地被一個或多個
R
c
取代，所述
R
c
選自鹵素
、
羥基
、
氧代
、
含或不含取代基
R
d
的
C1
?
C6
烷基
、
含或不含取代基
R
d
的
C1
?
C6
烷氧基
、NR
a
R
b
、
含或不含取代基
R
d
的
C3
?
C6
環烷基
、
含或不含取代基
R
d
的3?6元雜環基
、
含或不含取代基
R
d
的
C6
?
C10
芳基；
R
a
和
R
b
相同或不同，各自獨立選自氫和
C1
?
C6
烷基；
R
d
選自鹵素
、
羥基
、C1
?
C6
烷基
、C1
?
C6
烷氧基；
R4和
R8相同或不同，各自獨立選自
H、C1
?
C8
烷基
、C3
?
C8
環烷基
、C1
?
C8
鹵代烷基；
R5和
R6相同或不同，各自獨立選自
H、
鹵素
、C1
?
C8
烷基
、C1
?
C8
烷氧基
、C1
?
C8
鹵代烷基；
R7選自
C1
?
C8
烷基
、C1
?
C8
鹵代烷基；
R9、R
10
和
R
11
相同或不同，各自獨立選自
H、
鹵素
、C1
?
C8
烷基
、C1
?
C8
烷氧基
、C1
?
C8
鹵代烷基；
L
選自單鍵
、C1
?
C6
亞烷基
。2.
根據權利要求1所述的苯并呋喃類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，
R1和
R2相同或不同，各自獨立選自
H、
羥基
、NR
a
R
b
、
鹵素
、C1
?
C6
烷基
、C1
?
C6
鹵代烷基
、C1
?
C6
烷氧基
、C3
?
C6
環烷基；
R4和
R8相同或不同，各自獨立選自
H、C1
?
C3
烷基；
R5和
R6相同或不同，各自獨立選自
H、
鹵素
、C1
?
C6
烷基
、C1
?
C6
烷氧基
、C1
?
C6
鹵代烷基；...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉浩，張海生，卓鉥，程輝敏，陳譽，牛春意，
申請(專利權)人：希格生科深圳有限公司，
類型：發明
國別省市：