本發明專利技術公開了一種制備羅庫溴銨中間體化合物結晶物的方法，以化合物２β－（４－嗎啉基）－１６β－（１－吡咯烷基）－５α－雄甾烷－３α，１７β－二醇為原料，經酰化反應，再精制得高純度的結晶性粉末的化合物２β－（４－嗎啉基）－１６β－（１－吡咯烷基）－５α－雄甾烷－３α，１７β－二醇－二醋酸酯。本發明專利技術能夠制得高純度的淡黃色結晶性粉末化合物，為合成高質量的羅庫溴銨創造了條件。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種藥物化學合成方法，具體涉及一種。
技術介紹
羅庫溴銨(Rocuronium Bromide)，化學名1--1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物，為非去極化甾醇類神經肌肉阻斷劑，是一起效迅速、中時效的非去極化肌松藥物。因起效迅速、體內無蓄積、不良反應小、恢復迅速、安全性高等特點被廣泛用于臨床外科手術，現已在肌松藥物中成為大手術的首選藥物。 化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)便是羅庫溴銨合成的重要中間體，化合物(I)的結構式如下 美國專利US4894369中所描述的羅庫溴銨制備其中有一種方法就是以化合物(I)為中間體，而中國專利CN1803826(申請號200610200055.2)《甾體類肌松藥物及其同類化合物的制備方法》和CN101125878(申請號200710201922.9)《甾體類肌松藥物羅庫溴銨的制備方法》中所描述的羅庫溴銨制備均以化合物(I)結晶物為原料。 US4894369中描述了化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)的一種制備方法。該方法的化學反應式如下所示 化學反應式1 以化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(II)為原料，在二氯甲烷中，加乙酰氯，于室溫反應24小時；碳酸鈉水溶液中和，二氯甲烷提取，水洗，無水硫酸鈉脫水，濃縮至干；得白色類泡沫狀的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)，重量收率為77.8％。 上述的制備方法雖能得到化合物(I)，但存在較為嚴重的缺陷，只能得類泡沫狀的化合物(I)，得不到較純的結晶性化合物(I)，收率較低。以類泡沫狀的化合物(I)為中間體來制備羅庫溴銨就需要通過柱層析純化，溶液倍量大，操作煩雜，工時長，收率低，成本高。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題是提供一種，它可以制得高純度的結晶性的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)。 為解決上述技術問題，本專利技術制備羅庫溴銨中間體化合物(I)結晶物的方法的技術解決方案為 以化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇為原料，經酰化反應，再精制得高純度的結晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯；化學反應式如下 化學反應式2 所述的酰化反應過程為將化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇加入二氯甲烷中，加醋酐，反應5～7小時；堿性溶液中和，二氯甲烷提取，水洗，脫水，濃縮。 所述的酰化反應包括如下步驟將化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇加入二氯甲烷中，攪拌，冷卻，加入醋酐，于10～25℃進行酰化反應5～7小時；倒入冰水中，加入二氯甲烷，攪拌，冷卻，用氨水或碳酸鈉溶液中和，分層，水層用二氯甲烷提取，合并有機層，水洗，分層，有機層用無水硫酸鈉脫水；過濾，濾液濃縮。 所述的精制過程為用鹵代烷與烷烴結晶，制得淡黃色結晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯。 所述的精制過程包括如下步驟加鹵代烷溶解，分次加烷烴，濃縮至大量結晶析出，冷卻，過濾，得濕品；干燥。 所述鹵代烷為二氯甲烷、三氯甲烷。 所述烷烴為正己烷、正庚烷、石油醚。 本專利技術可以達到的技術效果是 本專利技術以化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(II)為原料，經酰化反應，用酸酐，反應時間縮短；精制過程用鹵代烷與烷烴結晶，能夠制得高純度的淡黃色結晶性粉末化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)。 本專利技術使化合物(II)到化合物(I)結晶物的重量收率從US4894369的77.8％提高到112％以上；化合物(I)HPLC純度為99％以上，且制得高純度的淡黃色結晶性粉末的化合物。高純度的化合物(I)為合成高質量的羅庫溴銨創造了條件。 本專利技術制備化合物(I)結晶物的方法方便有效，并且能夠提高產品質量和收率。 下面結合具體實施方式對本專利技術作進一步詳細的說明 具體實施例方式 本專利技術制備羅庫溴銨中間體化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯結晶物的方法，通過如下所示的化學反應式2進行制備。 化學反應式2 本專利技術制備化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)結晶物的方法包括下述步驟 (1)酰化反應將化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(II)加入二氯甲烷中，加醋酐，于10～25℃進行酰化反應5～7小時；氨水或碳酸鈉溶液中和，二氯甲烷提取，水洗，無水硫酸鈉脫水，濃縮至近干； (2)精制用鹵代烷與烷烴結晶，制得淡黃色結晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)，HPLC純度為99％以上。 鹵代烷為二氯甲烷、三氯甲烷等。 烷烴為正己烷、正庚烷、石油醚等。 化合物(II)到化合物(I)結晶物的重量收率為112％以上。 本專利技術以化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(II)為原料，在二氯甲烷中，改用醋酐酰化，反應時間縮短，雜質較小；用鹵代烷與烷烴結晶，能夠得到高純度的淡黃色結晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)，HPLC純度為99％以上。 實施例1 制備化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯結晶物 在反應瓶中，加入二氯甲烷120ml、化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(II)30g，攪拌，冷卻至12℃，加入醋酐60ml，于15～20℃反應6小時；倒入冰水中，加入二氯甲烷180ml，攪拌，冷卻至5℃以下，用氨水中和，分層，水層用二氯甲烷提取，合并有機層，水洗，分層，有機層用無水硫酸鈉脫水；過濾，濾液濃縮至近干； 加二氯甲烷90ml溶解，加正己烷150ml，濃縮至適量，加正己烷150ml，濃縮至大量結晶析出，冷卻，過濾，得濕品；干燥，得淡黃色結晶性粉末的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)34.1g；mp138～140℃，D20＝+12.7°(10mg/ml CHCl3)，HPLC純度為99.3％。 實施例2 制備化合物2β-(本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種制備羅庫溴銨中間體化合物結晶物的方法，其特征在于：以化合物２β－（４－嗎啉基）－１６β－（１－吡咯烷基）－５α－雄甾烷－３α，１７β－二醇為原料，經酰化反應，再精制得高純度的結晶性粉末的化合物２β－（４－嗎啉基）－１６β－（１－吡咯烷基）－５α－雄甾烷－３α，１７β－二醇－二醋酸酯；化學反應式如下： ＊＊＊。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：方偉明，
申請(專利權)人：浙江仙琚制藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：33[中國|浙江]
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