外顯子制造技術

本申請涉及治療表達具有至少一種選自以下突變的

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
外顯子18和/或外顯子21突變型EGFR的選擇性抑制劑
[0001]本申請是中國專利技術申請
(
專利技術名稱：外顯子
18
和
/
或外顯子
21
突變型
EGFR
的選擇性抑制劑，申請日：
2018
年8月
31
日；申請?zhí)枺?br/>201880064210.3
；國際申請?zhí)枺?br/>PCT/JP2018/032314)
的分案申請
。


[0002]本專利技術涉及對抗癌癥的抗腫瘤劑，其包含外顯子
18
和
/
或外顯子
21
突變型表皮生長因子受體
(
下文也稱為“EGFR”)。

技術介紹

[0003]EGFR
為受體型的酪氨酸激酶，通過與為配體的表皮生長因子
(
下文也稱為
EGF)
結合，在正常組織中發(fā)揮其生理功能，并有助于在上皮組織中的生長和凋亡抑制
(NPL 1)。
而且，
EGFR
基因的體細胞突變被稱為致癌基因；例如，其中外顯子
19
中的密碼子
746
至
750
被刪除
(
下文也稱為“外顯子
19
缺失突變”)
的
EGFR
和其中外顯子
21
中的密碼子
858
編碼的亮氨酸突變?yōu)?span style='display:none'>精氨酸
(
下文也稱為“L858R
突變”)
的
EGFR
，不斷誘導
EGF
非依賴性激酶活性，并有助于癌細胞的生長和存活
(NPL 2)。
在東亞的
30
至
50
％的非小細胞肺癌中觀察到這些突變
。
在歐洲和美國，約有
10
％的非小細胞肺癌也觀察到了突變，并且被認為是引起癌癥的原因之一
(NPL 3)。
[0004]因此，積極開展了
EGFR
抑制劑作為抗腫瘤劑的研究和開發(fā)，并將其引入了各種
EGFR
突變陽性肺癌的治療中
(NPL 2
和
NPL 4)。
吉非替尼
(gefitinib)、
埃羅替尼
(erlotinib)
和阿法替尼
(afatinib)
已被用作針對外顯子
19
缺失突變型和
L858R
突變型
EGFR
陽性肺癌的治療劑
。
外顯子
19
缺失突變和
L858R
突變占
EGFR
突變的
90
％
。
而且，已知使用這些藥物治療過程中出現(xiàn)了獲得性耐藥，其中
50
％是由耐藥突變
EGFR
引起的，其中外顯子
20
的密碼子
790
從蘇氨酸變?yōu)榧琢虬彼?br/>(
下文也稱為“T790M
突變”)。
為治療具有這種突變的腫瘤，奧西替尼
(osimertinib)
已被用作治療劑
。
因此，針對具有主要
EGFR
突變的肺癌患者，正在確立使用
EGFR
抑制劑的治療方法
。
[0005]另一方面，目前，對于一些罕見的
EGFR
突變，如外顯子
18
的點突變或缺失突變
、
外顯子
21
的點突變等，尚未建立使用
EGFR
抑制劑的治療方法；并且據(jù)報道，這些突變型
EGFR
的藥物敏感性根據(jù)突變類型而不同
(NPL 4)。
例如，具有點突變
(
其中由外顯子
18
的密碼子
719
編碼的甘氨酸被任意氨基酸取代，下文也稱為“G719X
突變”)
的肺癌或其中由外顯子
21
的密碼子
861
編碼的亮氨酸被谷氨酰胺取代
(
下文也稱為“L861Q
突變”)
的肺癌對于吉非替尼
、
埃羅替尼和阿法替尼的敏感性低于為藥物敏感性突變的外顯子
19
缺失突變和
L858R
突變對所述藥物的敏感性
。
此外，有報道稱通過給予治療劑量的阿法替尼
、
吉非替尼和埃羅替尼的常見副作用為皮膚疾病和消化道疾病
。
普遍認為，這些副作用可歸因于治療劑抑制了正常組織
(
如皮膚或消化道
)
中表達的野生型
EGFR
的功能
(NPL 1)
；出于減少副作用的考慮，期望開發(fā)一種與腫瘤組織中表達的突變型
EGFR
相比特征在于對正常組織的野生型
EGFR
具有較低抑制活性的抑制劑
。
[0006]因此，開發(fā)對外顯子
18
和外顯子
21
突變型
EGFR
具有高抑制活性，并且與野生型
EGFR
相比對突變型
EGFR
具有高選擇性的藥物，預期該藥物以低于引起皮膚或消化道副作用的劑量抑制具有突變型
EGFR
的肺癌細胞的生長，從而有助于延長突變型
EGFR
陽性癌癥患者
(
針對該類型癌癥尚未建立治療方法
)
的壽命或增加其
QOL。
此外，預期對
T790M(
其為針對使用
EGFR
抑制劑的治療的獲得性抗性突變
)
具有高抑制活性的藥物，其在使用
EGFR
抑制劑對抗為新生突變的外顯子
18
或外顯子
21
突變型
EGFR
的治療過程中減少獲得性抗性的表達頻率，因此有望有助于延長癌癥患者的壽命
。
[0007]引用列表
[0008]專利文獻
[0009]PTL 1
：
WO2015/175632A1
[0010]PTL 2
：
WO2015/025936A1
[0011]非專利文獻
[0012]NPL 1:Nat.Rev.Cancer,Vol.6,pp.803
?
812(2006)
[0013]NPL 2:Nature Medicine,Vol.19,pp.1389
?
1400(2013)
[0014]NPL 3:Nat.R本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.(S)
?
N
?
(4
?
氨基
?6?
甲基
?5?
(
喹啉
?3?
基
)
?
8,9
?
二氫嘧啶并
[5,4
?
b]
吲嗪
?8?
基
)
丙烯酰胺或其鹽在制備用于治療惡性腫瘤患者的藥物中的用途，所述患者表達具有至少一種選自以下突變的
EGFR
：外顯子
18
的
G719X
突變
、
外顯子
18
的
E709X
突變
、
和外顯子
21
的
L861X
突變，其中
X
表示任意氨基酸殘基
。2.
根據(jù)權利要求1的用途，其中所述
EGFR
進一步具有
T790M
突變
。3.
在惡性腫瘤患者中預測使用抗腫瘤劑進行化療的治療效果的方法，所述抗腫瘤劑包含
(S)
?
N
?
(4
?
氨基
?6?
甲基
?5?
(
喹啉
?3?
基
)
?
...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：阿部直美，羽迫真一，
申請(專利權)人：大鵬藥品工業(yè)株式會社，
類型：發(fā)明
國別省市：