本發(fā)明專利技術(shù)涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一個(gè)４－（３－（二甲氨基）丙氧基）－３，５－二甲氧基苯甲酸（Ｉ）其制法及醫(yī)藥用途，藥理試驗(yàn)證明本發(fā)明專利技術(shù)的化合物（Ｉ）對(duì)血小板聚集引起的心腦血管疾病具有治療作用。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
,5-二甲氧基苯甲酸、其制法及醫(yī)藥用途的制作方法
本專利技術(shù)涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一個(gè)，5-二甲氧基苯甲酸化合物及其鹽，其對(duì)血小板聚集引起的心腦血管疾病具有治療作用。
技術(shù)介紹
心腦血管疾病是嚴(yán)重危害人類健康的常見病、多發(fā)病，隨著社會(huì)人口的老年化，發(fā)病率日益上升。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年有1600萬人死于各類心腦血管疾病，是威脅人類健康的頭號(hào)殺手。 血栓栓塞是導(dǎo)致心腦血管疾病的重要因素之-，冠狀動(dòng)脈疾病及其相應(yīng)的缺血并發(fā)癥可引起多種臨床綜合癥，如中風(fēng)、心肌梗塞或外周動(dòng)脈疾病，主要病因就是在動(dòng)脈中形成的血栓堵塞血管，引起嚴(yán)重缺血。以冠狀動(dòng)脈血栓和腦血栓為核心的血栓栓塞性疾病在我國(guó)也有很高的發(fā)病率和死亡率，因此，防止血栓也就成了心血管疾病領(lǐng)域當(dāng)今最為熱門的研究課題之一。 奧扎格雷和Dazoxiben為高度選擇性的TXA2合成酶抑制劑，具有很高的抗血小板聚集作用(參見Iizuka.K，Akahane.K，Momose.D，et al.Highyl selective inhibitors of thromboxanesynthetase.1.Imidazole Derivatives.J.Med.Chem.1981，24(10)1139-1148)。能抑制腦血栓形成和腦血管痙攣。臨床上主要用于急性腦梗死、冠心病和心絞痛的治療(參見宋波，蔣從清，操傳斌等，奧扎格雷鈉治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床研究，中華全科醫(yī)師雜志，2006，5(4)255-256；武金穎，奧扎格雷鈉治療急性腦梗死42例臨床觀察)。奧扎格雷和Dazoxiben的結(jié)構(gòu)式如下 臨床需要更加有效的抗血小板聚集藥物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)公開了一個(gè)，5-二甲氧基苯甲酸化合物，其結(jié)構(gòu)式I如下 本專利技術(shù)還包括式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，這些鹽是式I化合物與金屬、堿土金屬、氨基酸、含氨基的堿性化合物、無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽。優(yōu)選的是式I化合物的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、精氨酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽或酒石酸鹽。 本專利技術(shù)的式I化合物可用下列方法制備 更為優(yōu)選的制備方法如下 在三頸瓶中加入丁香酸乙酯、N，N-二甲氨基氯丙烷鹽酸鹽、碳酸鉀，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)做溶劑，于90℃下反應(yīng)7h，TLC檢測(cè)至反應(yīng)基本完全，冷卻，過濾，往濾液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯層，用水洗滌三次后，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓回收乙酸乙酯后得灰黃色液體，經(jīng)硅膠柱洗脫分離得，5-二甲氧基苯甲酸乙酯淡黃色液體。 在圓底燒瓶中依次加入，5-二甲氧基苯甲酸乙酯、NaOH、乙醇、水，水解反應(yīng)4h，TLC檢測(cè)反應(yīng)基本完全，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至2左右，減壓回收溶劑至干，加入15mL無水乙醇，水浴加熱10min，趁熱抽濾，冷卻，有白色沉淀析出，過濾，濾餅用無水乙醇重結(jié)晶，得，5-二甲氧基苯甲酸鹽酸鹽白色晶體。 本專利技術(shù)還公開了一種藥物組合物，其中含有治療有效量的式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體，這種藥物組合物還可以是含有治療有效量的式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。所述藥物組合物可以是普通片劑或膠囊、緩釋片劑或膠囊、控釋片劑或膠囊、口服液、注射劑等制劑學(xué)上常規(guī)的制劑形式。 一般地，本專利技術(shù)的式I化合物用于治療時(shí)，人用劑量范圍為0.5mg～2000mg/天。也可根據(jù)劑型的不同和疾病嚴(yán)重程度，使用劑量超出該范圍。 藥理試驗(yàn)證明，本專利技術(shù)的式I化合物或其藥用鹽具有治療或預(yù)防因血小板聚集引起的心腦血管疾病的功效，特別是治療缺血性心臟病、心肌梗死、腦中風(fēng)、腦梗塞疾病等疾病。 下面是本專利技術(shù)的式I化合物的藥效學(xué)試驗(yàn)及結(jié)果 藥物陽(yáng)性藥奧扎格雷鈉 受試藥物本專利技術(shù)式I化合物 給藥劑量奧扎格雷鈉，人用劑量120mg/60kg/d，兔子用量(120mg÷60kg)×3＝6mg/kg。奧扎格雷鈉家兔給藥體積為2mL/kg，兔子的給藥濃度為3.00mg/mL，摩爾濃度為11.99mmol/L，受試樣品與奧扎格雷鈉等摩爾濃度。 配制方法稱取奧扎格雷鈉75mg，加25mL生理鹽水，終濃度11.99mmol/L。稱取等摩爾本專利技術(shù)式I化合物，先加入15mL生理鹽水，超聲溶解，再加入1mol/L的NaOH溶液20～25μL，使溶液完全澄清，再加生理鹽水稀釋至所需容積。 實(shí)驗(yàn)方法 將清潔級(jí)雄性家兔(2.0～2.5kg)隨機(jī)分組，每組6只，分別給予化合物(I)，奧扎格雷鈉和生理鹽水，給藥體積為2mL/kg。耳緣靜脈給藥后麻醉，頸動(dòng)脈插管取血，3.8％枸櫞酸鈉(1∶9)抗凝，以800r/min離心10min，以制備富血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)，之后再以3000r/min離心10min，制備貧血小板血漿(platelet-poor plasma，PPP)，聚集誘導(dǎo)劑用ADP(終濃度30μmol/L)。每管270μl PRP溫育5min，然后加入ADP誘導(dǎo)聚集，用LG-PABER-1型血小板聚集儀測(cè)定血小板最大聚集率。 按下列式計(jì)算血小板抑制率抑制率(％)＝×100％，將結(jié)果進(jìn)行組間t檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)見表。 表1.化合物(I)對(duì)血小板聚集的影響 表1顯示本專利技術(shù)式I化合物的體內(nèi)抗血小板聚集實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，它們的抗血小板聚集活性分別是奧扎格雷陽(yáng)性藥的3.9倍，顯示出良好的開發(fā)價(jià)值。 具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1 ，5-二甲氧基苯甲酸鹽酸鹽的合成 1、，5-二甲氧基苯甲酸乙酯的合成 反應(yīng)式 反應(yīng)步驟 在三頸瓶中加入丁香酸乙酯(3.0g，0.013mol)、N，N-二甲氨基氯丙烷鹽酸鹽(2.5g，0.016mol)、碳酸鉀(4.1g，0.030mol)，DMF(50mL)，于90℃下反應(yīng)7h，TLC(展開劑乙酸乙酯)檢測(cè)至反應(yīng)基本完全，冷卻，過濾得濾液、加水50mL，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并乙酸乙酯層，用水(3×25mL)洗滌后，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓回收乙酸乙酯的黃色液體，經(jīng)硅膠柱洗脫分離，乙酸乙酯為洗脫劑，收集產(chǎn)物，減壓回收溶劑后得，5-二甲氧基苯甲酸乙酯淡黃色液體3.1g，收率75.1％。 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.30(s，2H，Ar-H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H，CH3CH2O)，4.10(t，J＝6.3Hz，2H，CH2CH2CH2O)，3.90(s，6H，-OCH3)，2.61(t，J＝7.5Hz，2H，NCH2CH2CH2O)，2.33{s，6H，-N(CH3)2}，1.98(m，2H，NCH2CH2CH2O)，4.38(t，J＝7.2Hz，3H，CH3CH2O)；13C-NMR(CDCl3，75.5MHz)δ166.2，153.1，141.3，125.5，106.8，71.7，61.1，56.4，56.2，45.2，28.0，14.4；IR(KBr，cm-1)υ2953.9，2816.1，2788.0，2763.9，1704.3，1588.8，1501.3，1474.9，1415.1，1370.7，1331.2，1257.9，1234.7，本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
結(jié)構(gòu)式（Ⅰ）的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽： ＊＊＊ Ⅰ。
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李家明，何廣衛(wèi)，趙永海，何勇，吳強(qiáng)，李豐，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：合肥醫(yī)工醫(yī)藥有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：34[中國(guó)|安徽]
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