【技術實現步驟摘要】
技術介紹
1、混合譜系白血病(mll)蛋白質是對于基因轉錄的表觀遺傳調節至關重要的組蛋白甲基轉移酶。已經顯示mll與多發性內分泌抑癌蛋白(menin)之間的蛋白質-蛋白質相互作用在許多疾病的發展中起重要作用。由多發性內分泌瘤病(men)基因編碼的多發性內分泌抑癌蛋白是普遍表達的核蛋白質，其參與同dna加工、修復蛋白質、染色質修飾蛋白質和許多轉錄因子的相互作用(agarwal等人；horm?metab?res,2005,37(6):369-374)。多發性內分泌抑癌蛋白與包括mll1、mll2和mll-融合蛋白在內的mll蛋白的n-末端結合。
2、hox基因的異常表達與許多疾病有關，包括血液系統惡性腫瘤，如急性髓樣白血病(aml)，和尤因肉瘤。某些血液系統惡性腫瘤的特征在于存在特定的遺傳異常或突變，包括核孔蛋白98(nup98)基因融合(xu等人；cancer?cell.2016年12月12日；30(6):863-878)、核磷蛋白(npm1)基因中的突變(kühn等人；cancer?discov.2016年10月；6(10):1166-1181)、dna(胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3a(dnmt3a)基因中的突變(spencer等人；leukemia.2015年6月；29(6):1279-89)或混合譜系白血病(mll)基因擴增(tang等人；hum?pathol.2015年1月；46(1):65-73)。尤因肉瘤顯示后hoxd基因、特別是hoxd13基因的異常過表達。尤因肉瘤的腫瘤和細胞系表達高水平的多發性內分泌抑
技術實現思路
1、迫切需要新的治療策略來治療這些疾病。阻斷多發性內分泌抑癌蛋白-mll相互作用的小分子抑制劑因此是治療血液系統惡性腫瘤和尤因肉瘤的有價值的靶標。
2、本公開通過提供使用多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑抑制血液系統惡性腫瘤如急性髓樣白血病或尤因肉瘤的組合物和方法滿足了本領域的需求。該多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑可以抑制多發性內分泌抑癌蛋白與mll蛋白(例如mll1、mll2或mll融合蛋白)的蛋白質-蛋白質相互作用。本文的組合物和方法可用于治療依賴于多發性內分泌抑癌蛋白、mll1和/或mll2的活性的疾病，如血液系統惡性腫瘤或尤因肉瘤
3、在一個方面，本公開提供了一種治療表現出核孔蛋白98(nup98)基因融合、dna(胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3a(dnmt3a)基因中的突變或混合譜系白血病(mll)基因擴增的受試者中的急性髓樣白血病的方法，該方法包括向有需要的受試者施用多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑。在一些實施方案中，該受試者表現出核孔蛋白98(nup98)基因融合。在一些實施方案中，該核孔蛋白98(nup98)基因融合是nup98與同源域配偶體基因的基因融合。在一些實施方案中，該核孔蛋白98(nup98)基因融合是nup98與非同源域配偶體基因的基因融合。在一些實施方案中，該核孔蛋白98(nup98)基因融合是nup98與選自hoxa9、hoxa11、hoxa13、hoxc11、hoxc13、hoxd11、hoxd13、pmx1、pmx2、hhex、phf23、jarid1a、nsd1、nsd3、mll、setbp1、ledgf、ccdc28、hmgb3、iqcg、rap1gds1、add3、ddx10、top1、top2b、lnp1、rarg、ankrd28和pou1f1的配偶體基因的基因融合。在一些實施方案中，該受試者表現出dna(胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3a(dnmt3a)基因中的突變。在一些實施方案中，該dna(胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3a(dnmt3a)基因中的突變是r882的突變。在一些實施方案中，該dna(胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3a(dnmt3a)基因中的突變不是r882的突變。在一些實施方案中，該dna(胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3a(dnmt3a)基因中的突變是移碼缺失、錯義突變、無義突變、剪接位點置換、剪接位點缺失或全基因缺失。在一些實施方案中，該受試者表現出混合譜系白血病(mll)基因擴增。
4、在一個方面，本公開提供了一種治療患有急性髓樣白血病或急性淋巴母細胞性白血病的受試者的方法，其包括：(a)針對是否存在mll重排、mll的部分串聯重復或meis1表達水平升高來篩選受試者；以及(b)如果確定存在mll重排、mll的部分串聯重復或meis1表達水平升高中的一種或多種，則向該受試者施用多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑。
5、在一些實施方案中，所述多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑是式(i-a)化合物：
6、
7、或其藥學上可接受的鹽或前藥，其中：
8、h選自c5-12碳環和5至12元雜環，其中每一個任選地被一個或多個r50取代；
9、a選自鍵、c3-12碳環和3至12元雜環；
10、b選自c3-12碳環和3至12元雜環；
11、c為3至12元雜環；
12、l1、l2和l3各自獨立地選自鍵、-o-、-s-、-n(r51)-、-n(r51)ch2-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-oc(o)o-、-c(o)n(r51)-、-c(o)n(r51)c(o)-、-c(o)n(r51)c(o)n(r51)-、-n(r51)c(o)-、-n(r51)c(o)n(r51)-、-n(r51)c(o)o-、-oc(o)n(r51)-、-c(nr51)-、-n(r51)c(nr51)-、-c(nr51)n(r51)-、-n(r51)c(nr51)n(r51)-、-s(o)2-、-os(o)-、-s(o)o-、-s(o)-、-os(o)2-、-s(o)2o-、-n(r51)s(o)2-、-s(o)2n(r51)-、-n(r51)s(o)-、-s(o)n(r51)-、-n(r51)s(o)2n(r51)-、-n(r51)s(o)n(r51)-；亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞雜烯基和亞雜炔基，其中每一個任選地被一個或多個r50取代，其中連接至l1、l2或l3中任一個的相同原子或不同原子上的兩個r50基團可以一起任選地形成橋或環；
13、ra、rb和rc在每次出現時各自獨立地選自r50，或者連接至相同原子或不同原子上的兩個ra基因、兩個rb基團或兩個rc基團可以一起任選地形成橋或環；
14、m、n和p各自獨立地為0至6的整數；
15、r50在每次出現時獨立地選自：
16、鹵素、-no2、-cn、-or52、-sr52、-n(r52)2、-
17、nr53r54、-s(＝o)r52、-s(＝o)2r52、-s(＝o)2n(r52)2、-
18、s(＝o)2nr53r54、-nr52s(＝o)2r52、-nr5本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑在制備用于治療表現出核孔蛋白98(NUP98)基因融合、DNA(胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3A(DNMT3A)基因中的突變或混合譜系白血病(MLL)基因擴增的受試者中的急性髓樣白血病的藥物中的用途。
2.多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑在制備用于治療患有急性髓樣白血病或急性淋巴母細胞性白血病的受試者的藥物中的用途，所述藥物用于以下方法：
3.式(I-A)化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥在制備用于治療表現出核磷蛋白(NPM1)基因、DNA(胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3A(DNMT3A)基因、FMS樣酪氨酸激酶3(FLT3)基因、異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)基因、異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)基因或其組合中的突變的受試者中的血液系統惡性腫瘤或者治療尤因肉瘤的藥物中的用途：
4.式(I-B)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療表現出核磷蛋白(NPM1)基因、DNA(胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3A(DNMT3A)基因、FMS樣酪氨酸激酶3(FLT3)基因、異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)基因、異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)基因或其組合中的
5.式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥在制備用于治療表現出核磷蛋白(NPM1)基因、DNA(胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3A(DNMT3A)基因、FMS樣酪氨酸激酶3(FLT3)基因、異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)基因、異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)基因或其組合中的突變的受試者中的血液系統惡性腫瘤或者治療尤因肉瘤的藥物中的用途：
6.式(III)化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥在制備用于治療表現出核磷蛋白(NPM1)基因、DNA(胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3A(DNMT3A)基因、FMS樣酪氨酸激酶3(FLT3)基因、異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)基因、異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)基因或其組合中的突變的受試者中的血液系統惡性腫瘤或者治療尤因肉瘤的藥物中的用途：
7.式(IV)化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥在制備用于治療表現出核磷蛋白(NPM1)基因、DNA(胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3A(DNMT3A)基因、FMS樣酪氨酸激酶3(FLT3)基因、異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)基因、異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)基因或其組合中的突變的受試者中的血液系統惡性腫瘤或者治療尤因肉瘤的藥物中的用途：
8.式(VI)化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥在制備用于治療表現出核磷蛋白(NPM1)基因、DNA(胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3A(DNMT3A)基因、FMS樣酪氨酸激酶3(FLT3)基因、異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)基因、異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)基因或其組合中的突變的受試者中的血液系統惡性腫瘤或者治療尤因肉瘤的藥物中的用途：
...【技術特征摘要】
1.多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑在制備用于治療表現出核孔蛋白98(nup98)基因融合、dna(胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3a(dnmt3a)基因中的突變或混合譜系白血病(mll)基因擴增的受試者中的急性髓樣白血病的藥物中的用途。
2.多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑在制備用于治療患有急性髓樣白血病或急性淋巴母細胞性白血病的受試者的藥物中的用途，所述藥物用于以下方法：
3.式(i-a)化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥在制備用于治療表現出核磷蛋白(npm1)基因、dna(胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3a(dnmt3a)基因、fms樣酪氨酸激酶3(flt3)基因、異檸檬酸脫氫酶1(idh1)基因、異檸檬酸脫氫酶2(idh2)基因或其組合中的突變的受試者中的血液系統惡性腫瘤或者治療尤因肉瘤的藥物中的用途：
4.式(i-b)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療表現出核磷蛋白(npm1)基因、dna(胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3a(dnmt3a)基因、fms樣酪氨酸激酶3(flt3)基因、異檸檬酸脫氫酶1(idh1)基因、異檸檬酸脫氫酶2(idh2)基因或其組合中的突變的受試者中的血液系統惡性腫瘤或者治療尤因肉瘤的藥物中的用途：
5.式(ii)化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥在制備用于治療表現出核磷蛋白(npm1)基因、dna(胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3a(dnmt3a)基...
【專利技術屬性】
技術研發人員：弗朗西斯·巴羅斯，琳達·V·凱斯勒，李連生，任平達，王毅，吳濤，張景川，
申請(專利權)人：庫拉腫瘤學公司，
類型：發明
國別省市：
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