本發明專利技術涉及一種可降解聚（乳酸－谷氨酸）交聯微凝膠及其制備方法，屬于化學合成技術領域。本發明專利技術先采用乳酸、谷氨酸、均苯四甲酸酐為原料聚合得到乳酸－谷氨酸共聚物，再使（乳酸－谷氨酸）共聚物與聚乙二醇聚合得到的黃色粘稠狀的可降解聚（乳酸－谷氨酸）交聯微凝膠。經測定，微凝膠顆粒呈球形，能均勻的分散在水相中；微凝膠的粒度為５００ｎｍ～３ｕｍ；溶脹率為３～７；降解時間：１０～１５天。由于本發明專利技術制備的聚（谷氨酸－乳酸）共聚物交聯微凝膠具有可降解性和良好的藥物釋放特性，故可作為藥物載體。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于化學合成
，涉及一種可降解聚(乳酸-谷氨酸)交聯微凝膠的合成方法。同時，本專利技術還涉及該可降解聚(乳酸-谷氨酸)交聯微凝膠作為藥物釋放載體的應用，特別涉及作為水楊酸藥物釋放載體的應用。
技術介紹
超支化聚合物具有不同于線形聚合物的獨特性能，在許多領域都有潛在應用，近十幾年來一直是有機合成和高分子材料領域研究的熱點之一。相對于線性高分子，超支化聚合物具有高溶解度、低粘度、高的化學反應活性和大量可改性的末端基等優點。根據不同的需要，許多研究者設計出了具有多種用途的新型功能材料。隨著對超支化聚合物研究的深入和發展，陸續有報道超支化聚合物在液晶材料、傳感器、離子導電、超分子自組裝體系、基因工程、可溶性官能團載體等方面的應用。超支化聚合物在醫學上可作為藥物釋放的載體，它能改善藥物在生物體內的濃度和釋放速率。 聚乙二醇具有良好的溶解性，既可以溶于水又可以溶于各種有機溶劑，具有較好的兩親性以及良好的生物相容性，是良好的生物材料，而且已經被美國聯邦藥品管理局批準用于人體。人們通過各種方法將聚乙二醇(PEG)引入聚合物的分子鏈中，以使聚合物的親水性能得以改進，從而調節其降解速度和改善脆性，提高其成型加工性能。而且聚乳酸-聚乙二醇共聚物(PLEG)在人體內外都可以自然降解，是一種重要的生物降解材料，被廣泛應用于藥物緩釋載體、組織工程支架材料等生物醫學領域。而且作為生物相容性聚合物，聚乙二醇被廣泛應用于藥物緩釋載體、組織工程支架材料等生物醫學領域。 以聚乙二醇為基材制備的水凝膠和微凝膠也已經在藥物釋放載體等生物醫學領域有了廣泛的應用。聚乙二醇(PEG)具有高親水性和生物相容性，具有抑制蛋白質吸附和細胞黏連的性能，在PEG基材上不會發生生物相互作用，當PEG凝膠用于組織工程材料時，細胞可懸浮在聚合物水溶液中，光聚合細胞均勻分散在水凝膠支架內，此類光聚合可離體或原位進行。PEG已被FDA批準可用于人體。因此，PEG水凝膠材料有望用于生物功能的基材。 Chie Kojima等報道了聚乙二醇接枝超支化物可以作為一種非常好的藥物載體]。Ji Sun Park等用聚乙二醇(PEG)和疏水性聚(ε-己內酯)合成了可生物降解彈性親水性水凝膠支架，并作為兔軟骨細胞的形成新軟骨蛋白的載體。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種可降解聚(乳酸-谷氨酸)交聯微凝膠。 本專利技術的另一個目的是提供一種可降解聚(乳酸-谷氨酸)交聯微凝膠的合成方法。 本專利技術還有一個目的，就是提供一種可降解聚(乳酸-谷氨酸)交聯微凝膠作為水楊酸的藥物釋放載體的應用。 (一)聚(乳酸-谷氨酸)交聯微凝膠的合成 本專利技術可降解聚(乳酸-谷氨酸)交聯微凝膠的合成方法，包括以下工藝步驟 (1)(乳酸-谷氨酸)共聚物的合成 室溫下，在氮氣保護下，將乳酸、谷氨酸、均苯四甲酸酐以2∶1∶0.1～3∶1∶0.1的摩爾比加到反應瓶，于0.100Mpa～0.085MPa、120～170℃下反應6～10小時，至體系透明且較為粘稠；冷卻，用DMSO溶解，過濾除去未反應的谷氨酸；濾液用蒸餾水沉淀，過濾，得到淡黃色的固體物質，真空干燥，即得乳酸-谷氨酸共聚物。 所述乳酸為質量濃度85％～90％的乳酸水溶液。 (2)聚(乳酸-谷氨酸)交聯微凝膠的制備 將(乳酸-谷氨酸)共聚物與聚乙二醇以1∶2～1∶4的摩爾比溶于丙酮、二氯甲烷、正己烷的混合溶劑中，加入(乳酸-谷氨酸)共聚物摩爾量2～4倍的縮合劑1，3-二環己基碳化二亞胺、(乳酸-谷氨酸)共聚物摩爾量0.1～0.2倍的催化劑4-二甲氨基吡啶，在N2保護下室溫反應1～2h；過濾除去白色的沉淀，旋干溶劑得到黃色粘稠粗產品，然后透析除去未反應的小分子、催化劑及雜質，旋干溶劑得到的黃色粘稠固體，真空干燥即得。 所述的聚乙二醇為聚乙二醇600。 所述丙酮、二氯甲烷、正己烷的混合溶劑中，丙酮、二氯甲烷、正己烷以1∶1∶2～1∶1∶4的體積比混合。 (二)聚(乳酸-谷氨酸)交聯微凝膠 1.交聯微凝膠的形態 通過光學顯微鏡對本專利技術合成的微凝膠的形態進行了表征，圖1為聚(谷氨酸-乳酸)共聚物微凝膠的形貌圖。從圖1可以發現，本專利技術制備的微凝膠顆粒呈球形，均勻的分散在水相中，但微凝膠的大小不是很均一。微凝膠的粒度在500nm～3um的范圍內。 2.交聯微凝膠的性能 2.1聚(谷氨酸-乳酸)共聚物交聯微凝膠的溶脹性能 測試方法將20mg干燥的微凝膠放到密封的藥品管中，加入10mL去離子水，放入25℃恒溫水浴中，定時檢測微凝膠的粒徑。 合成的微凝膠具有較好的溶脹性能，20h溶脹到最大體積。聚(谷氨酸-乳酸)共聚物微凝膠的溶脹行為見表1和圖2。 表1聚(谷氨酸-乳酸)共聚物微凝膠的溶脹行為 凝膠的溶脹是凝膠微粒與大體積凝膠最具特色的性質。由表1和圖2可知，隨著時間的增加微凝膠的凝膠率逐漸增加。這可能是因為隨著時間的增加，微凝膠之間的空隙就越大，所能容納的水分子就越多，溶脹率逐漸增加。在20～25h的時間內，溶脹到最大體積，溶脹率為3～7。 2.2微凝膠的體外降解性能 稱取25mg干燥的微凝膠放到透析袋中(1,000MW cutoff)，將透析袋放到裝有50mL的PBS緩沖溶液的密閉容器中，再將容器放到37℃的恒溫水浴中。每天更換一次緩沖溶液。定時檢測微凝膠的粒徑變化。平均測定三次取平均值。 測試結果微凝膠的體外降解性能見表2和圖3。 表2微凝膠的水解降解 從表2和圖3可知，合成的微凝膠具有較好的降解性能，12天之內可以降解完全。大量實驗證明，本專利技術制備的微凝膠降解時間為10～15天。 綜上所述，由于本專利技術制備的聚(谷氨酸-乳酸)共聚物交聯微凝膠具有可降解性和良好的藥物釋放特性，故可作為藥物載體。 (三)聚(谷氨酸-乳酸)共聚物交聯微凝膠作為藥物載體的應用 下面以水楊酸為藥物模型，對本專利技術制備的聚(谷氨酸-乳酸)共聚物載藥微凝膠的制備及其體外釋放性能作進一步的說明。 1、聚(乳酸-谷氨酸)共聚物載藥微凝膠的制備 將(乳酸-谷氨酸)共聚物、聚乙二醇、藥物模型以1∶2∶0.1～1∶4∶0.1的摩爾比溶于丙酮、二氯甲烷、正己烷的混合溶劑中，加入(乳酸-谷氨酸)共聚物摩爾量2～4倍的縮合劑1，3-二環己基碳化二亞胺、(乳酸-谷氨酸)共聚物摩爾量0.1～0.2倍的催化劑4-二甲氨基吡啶，在N2保護下室溫反應1～2h；過濾除去白色沉淀，旋干溶劑得到黃色粘稠粗產品，然后透析除去未反應的小分子以及催化劑，旋干溶劑得到的黃色粘稠固體，真空干燥即得。 所述的聚乙二醇為聚乙二醇600。 所述丙酮、二氯甲烷、正己烷的混合溶劑中，丙酮、二氯甲烷、正己烷以1∶1∶2～1∶1∶4的體積比混合。 2、載藥微凝膠的體外釋放性能 稱取25mg干燥的載藥微凝膠放到透析袋中(1,000MW cutoff)，將透析袋放到裝有50mL的PBS緩沖溶液的密閉容器中，再將容器放到37℃的恒溫水浴中。每天更換一次緩沖溶液。定時檢測水楊酸濃度的變化。平均測定三次取平均值。 對載藥微凝膠的體外釋放性能進行了研究結果見圖3所示。由圖3可見，在第10h到20h釋藥迅速增加，70h內微凝膠中的藥物基本釋放完全，釋藥本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種可降解聚（乳酸－谷氨酸）交聯微凝膠的合成方法，包括以下工藝步驟： （１）（乳酸－谷氨酸）共聚物的合成 室溫下，在氮氣保護下，將乳酸、谷氨酸、均苯四甲酸酐以２∶１∶０．１～３∶１∶０．１的摩爾比加入到反應瓶中，于０．１００Ｍｐａ～０．０８５ＭＰａ、１２０～１７０℃下反應６～１０小時；冷卻，用ＤＭＳＯ溶解，過濾除去未反應的谷氨酸；濾液用蒸餾水沉淀，過濾，得到淡黃色的固體，真空干燥，即得乳酸－谷氨酸共聚物； （２）聚（乳酸－谷氨酸）交聯微凝膠的制備 將（乳酸－谷氨酸）共聚物與聚乙二醇以１∶２～１∶４的摩爾比溶于丙酮、二氯甲烷、正己烷的混合溶劑中，加入（乳酸－谷氨酸）共聚物摩爾量２～４倍的縮合劑１，３－二環己基碳化二亞胺、（乳酸－谷氨酸）共聚物摩爾量０．１～０．２倍的催化劑４－二甲氨基吡啶，在Ｎ↓［２］保護下室溫反應１～２ｈ；過濾除去白色沉淀，旋干溶劑得到黃色粘稠粗產品，然后透析除去未反應的小分子、催化劑及雜質，真空干燥即得。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：雷自強，劉杰，路德待，石星麗，
申請(專利權)人：西北師范大學，
類型：發明
國別省市：62[中國|甘肅]
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