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    結合CD3和GPC3的異二聚抗體制造技術
    
                            
    技術編號：40023693 閱讀：17 留言：0更新日期：2024-01-16 17:09
    
                        
    
                        
    
                            
                            本文提供了新型GPC3結合結構域和包含此類GPC3結合結構域的抗體(例如，抗GPC3×抗CD3)。本文還提供了使用此類抗體用于治療GPC3相關癌癥的方法。
    
                            
                            
    


    
                            

                            
    【技術實現(xiàn)步驟摘要】
    
                                【國外來華專利技術】

    技術介紹
    1、基于抗體的治療劑已經(jīng)成功地用于治療各種疾病，包含癌癥。正在探索的日益普遍的途徑是共接合兩種不同抗原的單一免疫球蛋白分子的工程化。接合兩種不同抗原的此類替代性抗體形式通常稱為雙特異性抗體。因為抗體可變區(qū)(fv)的相當大的多樣性使得可以產(chǎn)生識別幾乎任何分子的fv，所以產(chǎn)生雙特異性抗體的典型方法是將新的可變區(qū)引入到抗體中。
    2、雙特異性抗體的特別有用的方法是使接合cd3的第一結合結構域和接合與癌細胞相關或在癌細胞上上調(diào)的抗原的第二結合結構域工程化，使得雙特異性抗體重定向cd3+t細胞以破壞癌細胞。硫酸乙酰肝素蛋白多糖家族成員磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(gpc3)先前已報道在肝細胞癌(特別是肝癌)中高表達，并且在健康組織中最低表達。有鑒于此，據(jù)信抗gpc3抗體可用于例如將抗腫瘤治療劑(例如，化學治療劑和t細胞)定位至此類表達gpc3的腫瘤。先前靶向gpc3(諸如cd3雙特異性抗體)和car-t療法的嘗試已經(jīng)顯示出一些成功，但在臨床前或臨床環(huán)境中已經(jīng)顯示不良事件，諸如細胞因子釋放綜合征。本專利技術提供了能夠?qū)d3+效應t細胞定位至表達gpc3的腫瘤的具有改善的治療特性的針對cd3和gpc3的新型雙特異性抗體。

    技術實現(xiàn)思路
    1、本文提供了新型gpc3結合結構域和包含此類gpc3結合結構域的抗體(例如，抗gpc3×抗cd3)。本文還提供了使用此類抗體用于治療gpc3相關癌癥的方法。
    2、在第一方面，本文提供了一種包含gpc3抗原結合結構域(abd)的組合物。該gpc3結合結構域包含來自選自由以下組成的組的可變重鏈結構域(vh)/可變輕鏈結構域(vl)對的一組6個cdr(vhcdr1、vhcdr2、vhcdr3、vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3)：[gpc3]h1_l1、[gpc3]h1_l1.1、[gpc3]h1_l1.2、[gpc3]h1_l1.3、[gpc3]h1_l1.4、[gpc3]h1_l1.5、[gpc3]h1_l1.6、[gpc3]h1_l1.7、[gpc3]h1_l1.8、[gpc3]h1_l1.9、[gpc3]h1_l1.10、[gpc3]h1_l1.16、[gpc3]h1_l1.23、[gpc3]h1_l1.29、[gpc3]h1_l1.31、[gpc3]h1_l1.65、[gpc3]h1_l1.66、[gpc3]h1_l1.67、[gpc3]h1_l1.68、[gpc3]h1_l1.70、[gpc3]h1_l1.71、[gpc3]h1_l1.72、[gpc3]h1_l1.73、[gpc3]h1.1_l1、[gpc3]h1.1_l1.1、[gpc3]h1.1_l1.2、[gpc3]h1.1_l1.3、[gpc3]h1.1_l1.4、[gpc3]h1.1_l1.5、[gpc3]h1.1_l1.6、[gpc3]h1.1_l1.7、[gpc3]h1.1_l1.8、[gpc3]h1.1_l1.9、[gpc3]h1.1_l1.10、[gpc3]h1.1_l1.16、[gpc3]h1.1_l1.23、[gpc3]h1.1_l1.29、[gpc3]h1.1_l1.31、[gpc3]h1.1_l1.65、[gpc3]h1.1_l1.66、l1.67、[gpc3]h1.1_l1.68、[gpc3]h1.1_l1.70、[gpc3]h1.1_l1.71、[gpc3]h1.1_l1.72、[gpc3]h1.1_l1.73、[gpc3]h1.2_l1、[gpc3]h1.2_l1.1、[gpc3]h1.2_l1.2、[gpc3]h1.2_l1.3、[gpc3]h1.2_l1.4、[gpc3]h1.2_l1.5、[gpc3]h1.2_l1.6、[gpc3]h1.2_l1.7、[gpc3]h1.2_l1.8、[gpc3]h1.2_l1.9、[gpc3]h1.2_l1.10、[gpc3]h1.2_l1.16、[gpc3]h1.2_l1.23、[gpc3]h1.2_l1.29、[gpc3]h1.2_l1.31、[gpc3]h1.2_l1.65、[gpc3]h1.2_l1.66、[gpc3]h1.2_l1.67、[gpc3]h1.2_l1.68、[gpc3]h1.2_l1.70、[gpc3]h1.2_l1.71、[gpc3]h1.2_l1.72、[gpc3]h1.2_l1.73、[gpc3]h1.3_l1、[gpc3]h1.3_l1.1、[gpc3]h1.3_l1.2、[gpc3]h1.3_l1.3、[gpc3]h1.3_l1.4、[gpc3]h1.3_l1.5、[gpc3]h1.3_l1.6、[gpc3]h1.3_l1.7、[gpc3]h1.3_l1.8、[gpc3]h1.3_l1.9、[gpc3]h1.3_l1.10、[gpc3]h1.3_l1.16、[gpc3]h1.3_l1.23、[gpc3]h1.3_l1.29、[gpc3]h1.3_l1.31、[gpc3]h1.3_l1.65、[gpc3]h1.3_l1.66、[gpc3]h1.3_l1.67、[gpc3]h1.3_l1.68、[gpc3]h1.3_l1.70、[gpc3]h1.3_l1.71、[gpc3]h1.3_l1.72、[gpc3]h1.3_l1.73、[gpc3]h1.4_l1、[gpc3]h1.4_l1.1、[gpc3]h1.4_l1.2、[gpc3]h1.4_l1.3、[gpc3]h1.4_l1.4、[gpc3]h1.4_l1.5、[gpc3]h1.4_l1.6、[gpc3]h1.4_l1.7、[gpc3]h1.4_l1.8、[gpc3]h1.4_l1.9、[gpc3]h1.4_l1.10、[gpc3]h1.4_l1.16、[gpc3]h1.4_l1.23、[gpc3]h1.4_l1.29、[gpc3]h1.4_l1.31、[gpc3]h1.4_l1.65、[gpc3]h1.4_l1.66、[gpc3]h1.4_l1.67、[gpc3]h1.4_l1.68、[gpc3]h1.4_l1.70、[gpc3]h1.4_l1.71、[gpc3]h1.4_l1.72和[gpc3]h1.4_l1.73。
    3、在一些實施方案中，abd具有選自由以下組成的組的vh/vl對：[gpc3]h1_l1、[gpc3]h1_l1.1、[gpc3]h1_l1.2、[gpc3]h1_l1.3、[gpc3]h1_l1.4、[gpc3]h1_l1.5、[gpc3]h1_l1.6、[gpc3]h1_l1.7、[gpc3]h1_l1.8、[gpc3]h1_l1.9、[gpc3]h1_l1.10、[gpc3]h1_l1.16、[gpc3]h1_l1.23、[gpc3]h1_l1.29、[gpc3]h1_l1.31、[gpc3]h1_l1.65、[gpc3]h1_l1.66、[gpc3]h1_l1.67、[gpc3]h1_l1.68、[gpc3]h1_l1.70、[gpc3]h1_l1.71、[gpc3]h1_l1.72、[gpc3]h1_l1.73、本文檔來自技高網(wǎng)...
                            
    
                            
    【技術保護點】
    
                                
    1.一種組合物，所述一組合物包含GPC3抗原結合結構域(ABD)，其中所述GPC3結合結構域包含來自選自由以下組成的組的可變重鏈結構域(VH)/可變輕鏈結構域(VL)對的一組6個CDR(vhCDR1、vhCDR2、vhCDR3、vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3)：[GPC3]H1_L1、[GPC3]H1_L1.1、[GPC3]H1_L1.2、[GPC3]H1_L1.3、[GPC3]H1_L1.4、[GPC3]H1_L1.5、[GPC3]H1_L1.6、[GPC3]H1_L1.7、[GPC3]H1_L1.8、[GPC3]H1_L1.9、[GPC3]H1_L1.10、[GPC3]H1_L1.16、
    2.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述ABD具有選自由以下組成的組的VH/VL對：[GPC3]H1_L1、[GPC3]H1_L1.1、[GPC3]H1_L1.2、[GPC3]H1_L1.3、[GPC3]H1_L1.4、[GPC3]H1_L1.5、[GPC3]H1_L1.6、[GPC3]H1_L1.7、[GPC3]H1_L1.8、[GPC3]H1_L1.9、
    >3.根據(jù)權利要求2所述的組合物，其中所述VH/VL對選自由[GPC3]H1.1_L1.16和[GPC3]H1.1_L1.69組成的組。
    4.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的組合物，其中所述一組合物是單克隆抗體。
    5.一種核酸組合物，所述核酸組合物包含：
    6.一種表達載體組合物，所述表達載體組合物分別包含：
    7.一種表達載體，所述表達載體包含根據(jù)權利要求5所述的第一核酸和所述第二核酸。
    8.一種宿主細胞，所述宿主細胞包含根據(jù)權利要求6所述的表達載體組合物或根據(jù)權利要求7所述的表達載體。
    9.一種制備抗GPC3?ABD的方法，所述方法包括在表達所述ABD的條件下培養(yǎng)根據(jù)權利要求8所述的宿主細胞，以及回收所述ABD。
    10.一種異二聚抗體，所述異二聚抗體包含：
    11.根據(jù)權利要求10所述的異二聚抗體，其中所述GPC3結合結構域包含來自選自由以下組成的組的VH/VL對的一組6個CDR(vhCDR1、vhCDR2、vhCDR3、vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3)：[GPC3]H1_L1、[GPC3]H1_L1.1、[GPC3]H1_L1.2、[GPC3]H1_L1.3、[GPC3]H1_L1.4、[GPC3]H1_L1.5、[GPC3]H1_L1.6、[GPC3]H1_L1.7、[GPC3]H1_L1.8、[GPC3]H1_L1.9、[GPC3]H1_L1.10、[GPC3]H1_L1.16、[GPC3]H1_L1.23、[GPC3]H1_L1.29、[GPC3]H1_L1.31、[GPC3]H1_L1.65、[GPC3]H1_L1.66、[GPC3]H1_L1.67、[GPC3]H1_L1.68、[GPC3]H1_L1.70、[GPC3]H1_L1.71、[GPC3]H1_L1.72、[GPC3]H1_L1.73、[GPC3]H1.1_L1、[GPC3]H1.1_L1.1、[GPC3]H1.1_L1.2、[GPC3]H1.1_L1.3、[GPC3]H1.1_L1.4、[GPC3]H1.1_L1.5、[GPC3]H1.1_L1.6、[GPC3]H1.1_L1.7、[GPC3]H1.1_L1.8、[GPC3]H1.1_L1.9、[GPC3]H1.1_L1.10、[GPC3]H1.1_L1.16、[GPC3]H1.1_L1.23、[GPC3]H1.1_L1.29、[GPC3]H1.1_L1.31、[GPC3]H1.1_L1.65、[GPC3]H1.1_L1.66、L1.67、[GPC3]H1.1_L1.68、[GPC3]H1.1_L1.70、[GPC3]H1.1_L1.71、[GPC3]H1.1_L1.72、[GPC3]H1.1_L1.73、[GPC3]H1.2_L1、[GPC3]H1.2_L1.1、[GPC3]H1.2_L1.2、[GPC3]H1.2_L1.3、[GPC3]H1.2_L1.4、[GPC3]H1.2_L1.5、[GPC3]H1.2_L1.6、[GPC3]H1.2_L1.7、[GPC3]H1.2_L1.8、[GPC3]H1.2_L1.9、[GPC3]H1.2_L1.10、[GPC3]H1.2_L1.16、[GPC3]H1.2_L1.23、[GPC3]H1.2_L1.29、[GPC3]H1.2_L1.31、[GPC3]H1.2_L1.65、[GPC3]H1.2_L1.66、[GPC3]H1.2_L1.67、[GPC3]H1.2_L1.68、[G...
                            
    
                            
    【技術特征摘要】
    
                                【國外來華專利技術】
    1.一種組合物，所述一組合物包含gpc3抗原結合結構域(abd)，其中所述gpc3結合結構域包含來自選自由以下組成的組的可變重鏈結構域(vh)/可變輕鏈結構域(vl)對的一組6個cdr(vhcdr1、vhcdr2、vhcdr3、vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3)：[gpc3]h1_l1、[gpc3]h1_l1.1、[gpc3]h1_l1.2、[gpc3]h1_l1.3、[gpc3]h1_l1.4、[gpc3]h1_l1.5、[gpc3]h1_l1.6、[gpc3]h1_l1.7、[gpc3]h1_l1.8、[gpc3]h1_l1.9、[gpc3]h1_l1.10、[gpc3]h1_l1.16、
    2.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述abd具有選自由以下組成的組的vh/vl對：[gpc3]h1_l1、[gpc3]h1_l1.1、[gpc3]h1_l1.2、[gpc3]h1_l1.3、[gpc3]h1_l1.4、[gpc3]h1_l1.5、[gpc3]h1_l1.6、[gpc3]h1_l1.7、[gpc3]h1_l1.8、[gpc3]h1_l1.9、
    3.根據(jù)權利要求2所述的組合物，其中所述vh/vl對選自由[gpc3]h1.1_l1.16和[gpc3]h1.1_l1.69組成的組。
    4.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的組合物，其中所述一組合物是單克隆抗體。
    5.一種核酸組合物，所述核酸組合物包含：
    6.一種表達載體組合物，所述表達載體組合物分別包含：
    7.一種表達載體，所述表達載體包含根據(jù)權利要求5所述的第一核酸和所述第二核酸。
    8.一種宿主細胞，所述宿主細胞包含根據(jù)權利要求6所述的表達載體組合物或根據(jù)權利要求7所述的表達載體。
    9.一種制備抗gpc3?abd的方法，所述方法包括在表達所述abd的條件下培養(yǎng)根據(jù)權利要求8所述的宿主細胞，以及回收所述abd。
    10.一種異二聚抗體，所述異二聚抗體包含：
    11.根據(jù)權利要求10所述的異二聚抗體，其中所述gpc3結合結構域包含來自選自由以下組成的組的vh/vl對的一組6個cdr(vhcdr1、vhcdr2、vhcdr3、vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3)：[gpc3]h1_l1、[gpc3]h1_l1.1、[gpc3]h1_l1.2、[gpc3]h1_l1.3、[gpc3]h1_l1.4、[gpc3]h1_l1.5、[gpc3]h1_l1.6、[gpc3]h1_l1.7、[gpc3]h1_l1.8、[gpc3]h1_l1.9、[gpc3]h1_l1.10、[gpc3]h1_l1.16、[gpc3]h1_l1.23、[gpc3]h1_l1.29、[gpc3]h1_l1.31、[gpc3]h1_l1.65、[gpc3]h1_l1.66、[gpc3]h1_l1.67、[gpc3]h1_l1.68、[gpc3]h1_l1.70、[gpc3]h1_l1.71、[gpc3]h1_l1.72、[gpc3]h1_l1.73、[gpc3]h1.1_l1、[gpc3]h1.1_l1.1、[gpc3]h1.1_l1.2、[gpc3]h1.1_l1.3、[gpc3]h1.1_l1.4、[gpc3]h1.1_l1.5、[gpc3]h1.1_l1.6、[gpc3]h1.1_l1.7、[gpc3]h1.1_l1.8、[gpc3]h1.1_l1.9、[gpc3]h1.1_l1.10、[gpc3]h1.1_l1.16、[gpc3]h1.1_l1.23、[gpc3]h1.1_l1.29、[gpc3]h1.1_l1.31、[gpc3]h1.1_l1.65、[gpc3]h1.1_l1.66、l1.67、[gpc3]h1.1_l1.68、[gpc3]h1.1_l1.70、[gpc3]h1.1_l1.71、[gpc3]h1.1_l1.72、[gpc3]h1.1_l1.73、[gpc3]h1.2_l1、[gpc3]h1.2_l1.1、[gpc3]h1.2_l1.2、[gpc3]h1.2_l1.3、[gpc3]h1.2_l1.4、[gpc3]h1.2_l1.5、[gpc3]h1.2_l1.6、[gpc3]h1.2_l1.7、[gpc3]h1.2_l1.8、[gpc3]h1.2_l1.9、[gpc3]h1.2_l1.10、[gpc3]h1.2_l1.16、[gpc3]h1.2_l1.23、[gpc3]h1.2_l1.29、[gpc3]h1.2_l1.31、[gpc3]h1.2_l1.65、[gpc3]h1.2_l1.66、[gpc3]h1.2_l1.67、[gpc3]h1.2_l1.68、[gpc3]h1.2_l1.70、[gpc3]h1.2_l1.71、[gpc3]h1.2_l1.72、[gpc3]h1.2_l1.73、[gpc3]h1.3_l1、[gpc3]h1.3_l1.1、[gpc3]h1.3_l1.2、[gpc3]h1.3_l1.3、[gpc3]h1.3_l1.4、[gpc3]h1.3_l1.5、[gpc3]h1.3_l1.6、[gpc3]h1.3_l1.7、[gpc3]h1.3_l1.8、[gpc3]h1.3_l1.9、[gpc3]h1.3_l1.10、[gpc3]h1.3_l1.16、[gpc3]h1.3_l1.23、[gpc3]h1.3_l1.29、[gpc3]h1.3_l1.31、[gpc3]h1.3_l1.65、[gpc3]h1.3_l1.66、[gpc3]h1.3_l1.67、[gpc3]h1.3_l1.68、[gpc3]h1.3_l1.70、[gpc3]h1.3_l1.71、[gpc3]h1.3_l1.72、[gpc3]h1.3_l1.73、[gpc3]h1.4_l1、[gpc3]h1.4_l1.1、[gpc3]h1.4_l1.2、[gpc3]h1.4_l1.3、[gpc3]h1.4_l1.4、
    12.根據(jù)權利要求10或11所述的異二聚抗體，其中所述gpc3結合結構域包含選自由以下組成的組的vh/vl對：[gpc3]h1_l1、
    13.根據(jù)權利要求10或11所述的異二聚抗體，其中所述gpc3結合結構域包含選自由以下組成的組的vh/vl對：[gpc3]h1.1_l1.16和[gpc3]h1.1_l1.69。
    14.根據(jù)權利要求10至13中任一項所述的異二聚抗體，其中所述抗cd3scfv包含選自由以下組成的組的vh和vl對：h1.30_l1.47、h1.32_l1.47、h1.89_l1.47、h1.90_l1.47、h1.33_l1.47、h1.31_l1.47、l1.47_h1.30、l1.47_h1.30、l1.47_h1.32、l1.47_h1.89、l1.47_h1.90、l1.47_h1.33和l1.47_h1.31。
    15.根據(jù)權利要求10至15中任一項所述的異二聚抗體，其中所述scfv接頭是帶電荷的scfv接頭。
    16.根據(jù)權利要求10至16中任一項所述的異二聚抗體，其中所述第一fc結構域和所述第二fc結構域是變體fc結構域。
    17.根據(jù)權利要求16中任一項所述的異二聚抗體，其中所述第一單體和所述第二單體包含選自由圖1a至圖1e中所描繪的異二聚化變體組成的組的一組異二聚化變體。
    18.根據(jù)權利要求17所述的異二聚抗體，其中所述一組異二聚化變體選自由以下組成的組：s364k/e357q:l368d/k370s；
    19.根據(jù)權利要求17或18所述的異二聚抗體，其中所述第一單體和所述第二單體還包含一種或多種消融變體。
    20.根據(jù)權利要求19所述的異二聚抗體，其中所述一種或多種消融變體是e233p/l234v/l235a/g236del/s267k，其中編號是根據(jù)eu編號進行的。
    21.根據(jù)權利要求10至20中任一項所述的異二聚抗體，其中所述第一單體或所述第二單體中的一者包含一種或多種pi變體。
    22.根據(jù)權利要求21所述的異二聚抗體，其中所述pi變體是n208d/q295e/n384d/q418e/n421d，其中編號是根據(jù)eu編號進行的。
    23.根據(jù)權利要求10至22中任一項所述的異二聚抗體，其中所述第一單體包含氨基酸變體s364k/e357q/e233p/l234v/l235a/g236del/s267k，
    24.根據(jù)權利要求23所述的異二聚抗體，其中所述第一單體和所述第二單體各自還包含氨基酸變體428/434s。
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    【專利技術屬性】
    
                                技術研發(fā)人員：A·尼薩爾，N·哈桑扎德基阿比，K·比科娃，M·J·伯內(nèi)特，R·瓦爾瑪，
    
        申請(專利權)人：XENCOR股份有限公司，
    
        類型：發(fā)明
    
        國別省市：
    
                            
    
                            
                        
    
                    
    
                    
                    
                     
                
    
                
                
    
                    
    
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