【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于制藥領域，涉及一種具有特定氧化還原降解特性的鐵-羧基麥芽糖復合物及其制備方法。
技術介紹
1、鐵是人體必須的微量元素，缺鐵的治療對缺鐵性貧血的病人是十分必要的，靜脈注射鐵劑是治療多種缺鐵性疾病的最有效手段，如嚴重的缺鐵性貧血、腸內鐵吸收障礙、腸內鐵吸收不耐受、口服無效的缺鐵性疾病(如透析患者)。
2、鐵-羧基麥芽糖復合物是由瑞士維福公司最新研發的一種新型靜脈補鐵藥物，商品名：ferinject，每毫升注射液含50mg鐵，相較于傳統的靜脈補鐵藥物(如蔗糖鐵復合物、超順磁納米氧化鐵、右旋糖酐鐵等)，鐵-羧基麥芽糖復合物具有單次注射劑量高、患者用藥次數少、副作用低等顯著優勢，因此可以預見未來將會逐漸替代現有市場上傳統的靜脈補鐵產品。
3、鐵-羧基麥芽糖復合物結構上屬于典型的非生物大分子復雜化合(nbcds)，內層由多核鐵核芯組成，外層由活化的麥芽糖糊精通過共價鍵包裹，二者形成穩定的糖-鐵復合物結構。在人體內，三價鐵和二價鐵離子處在一個動態平衡之中，通常藥物中的三價鐵離子經解離釋放后和轉鐵蛋白結合形成轉鐵蛋白結合鐵，然后運輸到各個組織和器官被利用，而過多的二價體離子和不合適的氧化還原電位可能會使二價鐵離子在體內產生顯著的臨床副作用。
4、neiser?susann等人也在文獻《physico-chemical?properties?of?the?newgeneration?iv?iron?preparations?ferumoxytol,iron?isomaltoside?1000and
技術實現思路
1、本專利技術的目的是提供一種特定氧化還原降解特性的鐵-羧基麥芽糖復合物及其制備方法，本專利技術提供的鐵-羧基麥芽糖復合物與原研藥物質量一致。
2、本實驗室研究人員發現鐵與氧化麥芽糊精溶液絡合過程中，絕大多數工藝參數同時影響二價鐵含量、氧化還原電位，如反應溫度，氧化還原電位需要高溫促進三價鐵離子和氧化麥芽糊精的結合，同時又會導致糖配體降解、降低三價鐵離子與糖配體的絡合程度而導致二價鐵含量的增加。在工藝開發過程中，研究人員偶然發現在特定的ph條件下、在特定的不同溫度段反應特定的時長，能夠實現既有效促進三價鐵離子和氧化麥芽糖糊精的結合、又抑制二價鐵產生的有益效果，從而制備得到具有特定氧化降解特性的鐵-羧基麥芽糖復合物。
3、本專利技術的目的可以通過如下技術方案實現：
4、一種新型的鐵-羧基麥芽糖復合物，內層為鐵球核芯，外殼被活化的麥芽糖糊精包裹，二者通過共價鍵結合，該鐵-羧基麥芽糖復合物須同時滿足以下條件：(1)fe3+/fe2+電位為-350到-550mv，fe2+/fe(0)電位為-750mv到-1500mv；(2)二價鐵含量低于0.1％(m/v)。
5、優選的該復合物須同時滿足以下條件：(1)fe3+/fe2+電位為-350到-450mv，fe2+/fe(0)電位為-950mv到-1400mv；(2)二價鐵含量低于0.05％(m/v)。
6、進一步優選的該復合物同時滿足條件：(1)fe3+/fe2+電位為-400到-450mv，fe2+/fe(0)電位為-1000mv到-1200mv；(2)二價鐵含量低于0.02％(m/v)。
7、本專利技術還提供了一種制備該結構特征的復合物制備方法，包括以下步驟：
8、(1)將麥芽糖糊精用1.2倍重量的純化水溶解，加入麥芽糖糊精重量的0.1％
9、催化劑四丁基溴化鈉，攪拌溶解；
10、(2)室溫下向上一步所得麥芽糖糊精中邊滴加、邊攪拌加入麥芽糖糊精重量2倍的次氯酸鈉溶液；
11、(3)稱取六水合三氯化鐵(麥芽糖糊精：六水合三氯化鐵重量比＝1:1.5到1:3.6)，然后加2倍當量的純化水攪拌溶解，室溫下將上述活化后的麥芽糖糊精溶液加入到鐵鹽溶液中，控制滴加時長在30-90分鐘；
12、(4)混合液用氫氧化鈉溶液調ph至9.0-11.5，升溫絡合，先控制溶液反應溫度在50-70℃反應2-6小時，然后升溫至100-105℃反應1-3小時，進一步升溫至130-140℃反應4-8小時；
13、(5)反應結束后，降至室溫，鹽酸溶液調ph5.5-7.5，加入料液重量1.2-2.6倍的無水乙醇進行醇析，過濾，濾餅40-60℃真空干燥8-12小時，制得原料藥。
14、優選的混合液用氫氧化鈉溶液調ph至9.0-10.5，升溫絡合。
15、優選的該復合物制備方法中絡合階段升溫模式調整為：55-70℃反應2-4小時，然后升溫至100-105℃反應1-2小時，進一步升溫至130-140℃反應4-7小時；
16、進一步優選的該復合物制備方法中絡合階段升溫模式調整為：60-70℃反應2-3小時，然后升溫至100-105℃反應1-2小時，進一步升溫至135-140℃反應5-7小時；
17、更進一步優選的該復合物制備方法中絡合階段升溫模式調整為：65-70℃反應3小時，然后升溫至100-105℃反應2小時，進一步升溫至135-140℃反應6-7小時。
18、作為本專利技術的一種優選，所述的方法還包括步驟(6)用純化水將原料藥攪拌溶解，配制成50mg鐵/ml的溶液，再用鹽酸或氫氧化鈉溶液調ph到5.0-7.0，然后藥液用西林瓶包裝，121℃滅菌15分鐘，最終制備得到目標化合物。
19、本專利技術的有益效果
20、與現有技術相比，本專利技術提供一種具有特定氧化還原降解特性的鐵-羧基麥芽糖復合物。所述鐵-羧基麥芽糖復合物與原研藥物在氧化還原電位、二價鐵含量上一致，能夠使其在臨床用藥上替代原研藥物，有效降低患者的用藥成本。
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1.一種新型的鐵-羧基麥芽糖復合物，內層為鐵球核芯，外殼被活化的麥芽糖糊精包裹，二者通過共價鍵結合，其特征在于：鐵-羧基麥芽糖鐵復合物中(1)Fe3+/Fe2+電位為-350到-550mV，Fe2+/Fe(0)電位為-750mV到-1500mV；(2)二價鐵含量低于0.1％(m/v)。
2.根據權利要求1所述的鐵-羧基麥芽糖復合物，其特征在于：鐵-羧基麥芽糖鐵復合物中(1)Fe3+/Fe2+電位為-350到-450mV，Fe2+/Fe(0)電位為-950mV到-1400mV；(2)二價鐵含量低于0.05％(m/v)。
3.根據權利要求2所述的鐵-羧基麥芽糖復合物，其特征在于：鐵-羧基麥芽糖鐵復合物中(1)Fe3+/Fe2+電位為-400到-450mV，Fe2+/Fe(0)電位為-1000mV到-1200mV；(2)二價鐵含量低于0.02％(m/v)。
4.一種制備權利要求1所述的鐵-羧基麥芽糖復合物的方法，其特征在于：所述的制備方法包括下列步驟：
5.根據權利要求4所述的鐵-羧基麥芽糖復合物制備方法，其特征在于：所述的制備方法包括下
6.根據權利要求5所述的鐵-羧基麥芽糖復合物制備方法，其特征在于：所述的制備方法包括下列步驟：
7.根據權利要求6所述的鐵-羧基麥芽糖復合物制備方法，其特征在于：所述的制備方法包括下列步驟：
8.根據權利要求4-7中任一項所述的方法，其特征在于：還包括步驟(6)用純化水將原料藥攪拌溶解，配制成50mg鐵/ml的溶液，再用鹽酸或氫氧化鈉溶液調pH到5.0-7.0，然后藥液用西林瓶包裝，121℃滅菌15分鐘，最終制備得到目標化合物。
...【技術特征摘要】
1.一種新型的鐵-羧基麥芽糖復合物，內層為鐵球核芯，外殼被活化的麥芽糖糊精包裹，二者通過共價鍵結合，其特征在于：鐵-羧基麥芽糖鐵復合物中(1)fe3+/fe2+電位為-350到-550mv，fe2+/fe(0)電位為-750mv到-1500mv；(2)二價鐵含量低于0.1％(m/v)。
2.根據權利要求1所述的鐵-羧基麥芽糖復合物，其特征在于：鐵-羧基麥芽糖鐵復合物中(1)fe3+/fe2+電位為-350到-450mv，fe2+/fe(0)電位為-950mv到-1400mv；(2)二價鐵含量低于0.05％(m/v)。
3.根據權利要求2所述的鐵-羧基麥芽糖復合物，其特征在于：鐵-羧基麥芽糖鐵復合物中(1)fe3+/fe2+電位為-400到-450mv，fe2+/fe(0)電位為-1000mv到-1200...
【專利技術屬性】
技術研發人員：曹光龍，童敬浩，
申請(專利權)人：南京生命能科技開發有限公司，
類型：發明
國別省市：
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