【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及藥物化學領域，并且具體地涉及一種用作wee1抑制劑的吡唑并嘧啶酮化合物、其制備方法、藥物組合物及其用于預防和/或治療wee1激酶相關疾病中的用途。
技術介紹
1、細胞周期是一個高度調節和控制的過程。正常細胞周期在g1/s轉換、s期和g2/m轉換處有檢查點，為dna損傷修復留出足夠的時間。由于tp53突變，許多人類癌細胞受到g1/s檢查點的缺乏調控，因此嚴重依賴g2/m檢查點調控。wee1激酶是g2/m檢查點的關鍵調節因子(c.j.matheson,d.s.backos,p.reigan,trends?in?pharmacological?sciences,2016,37:872)，屬于非典型酪氨酸激酶，在酪氨酸15(y15)上磷酸化cdk1(也稱為cdc2)，導致其功能失活。cdk1招募細胞周期蛋白a和b啟動有絲分裂。通過wee1抑制劑來廢除g2檢測點可能選擇性的使p53缺陷性癌細胞對dna損傷敏感，避免對周圍正常組織產生影響。wee1也調節s期的cdk活性，阻止正常的s期進程中dna損傷的誘導。此外，wee1在同源重組(hr)修復中起積極調節作用，同源重組修復是dna雙鏈斷裂修復的重要路徑。
2、wee1在許多癌癥中高度表達，包括乳腺癌、肺癌、宮頸癌、頭頸癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、白血病、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、肝細胞癌。此外，wee1的高度表達與多種類型癌癥的不良預后有關。抑制wee1激酶活性從而移除g2/m檢查點的功能是一種有潛力的策略來驅動腫瘤細胞進入到計劃外的有絲分裂，從而經歷有絲分裂
3、目前已經報道了一些wee1抑制劑(例如:wo2007126122a1,wo2019173082a1,wo2018011569a1,wo2018162932a1,wo2018090939,wo2019074981等)，但本領域仍然亟需新的wee1抑制劑，特別是具有高活性以及其他優異性質的wee1抑制劑，以滿足臨床未滿足的用藥需求。
技術實現思路
1、一方面，本專利技術提供式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、n-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥：
2、
3、其中，
4、a環選自苯基和5-10元雜芳基；
5、b環選自苯基、5-10元雜芳基和5-6元雜環基；
6、q1選自n和cra，ra選自h、鹵素、-oh、-nh2、-nhc1-6烷基、-c1-6烷基和-鹵代c1-6烷基；
7、l1選自單鍵、-c2-4亞烯基-、-c2-4亞炔基-、-c(o)-c2-4亞炔基-、-c1-6亞烷基-c2-4亞炔基-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-s(o)2-、-s(o)2nh-、-nhs(o)2-、-c1-6亞烷基-c(o)-、-c1-6亞烷基-c(o)n(rb)-；所述c1-6亞烷基、c2-4亞烯基和c2-4亞炔基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-c1-6烷基、-c1-6烷氧基、-鹵代c1-6烷基、氧代基、羥基、-cn和-nh2的取代基取代；
8、l2選自單鍵、-nh-、-s-、-c(o)nh-和-nhc(o)-；
9、l3選自單鍵、-ch2-、-c(o)nh-和-c(o)-；
10、并且，當l1為單鍵時，必須滿足以下兩個條件之一：
11、i)l3為單鍵，且l2不為nh；ii)l3不為單鍵；
12、r1選自-c3-6環烷基和4-12元雜環基；所述c3-6環烷基和4-12元雜環基各自任選地被一個或多個選自鹵素、氧代基、-orb、-nrbrc、-c1-6烷基、-鹵代c1-6烷基、-鹵代c1-6烷氧基、-c1-6亞烷基-orb、-c1-6亞烷基-nrbrc、-c3-8環烷基、4-8元雜環烷基、-srb、-cn、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrbrc、-nrbc(o)rc、-nrbc(o)orc、-s(o)2rb和-nrbs(o)2rc的取代基取代；
13、或者r1選自-c1-6烷基，所述c1-6烷基任選地被一個或多個選自鹵素、-orb和-nrbrc的取代基取代；
14、rb、rc各自獨立地選自h、-c1-6烷基、-c3-6環烷基和4-12元雜環烷基；所述c1-6烷基、c3-6環烷基和4-12元雜環基各自任選地被一個或多個選自鹵素、氧代基、羥基、-cn和-nh2的取代基取代；
15、r2各自獨立地選自h、鹵素、羥基、-cn、-c1-6烷基、-oc1-6烷基、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、-c2-4烯基、-c2-4炔基、-c3-6環烷基和4-6元雜環基；所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、-c3-6環烷基和4-6元雜環基各自任選地被一個或多個選自鹵素、氧代基、羥基、-cn、-nh2和-c1-6烷基的取代基取代；
16、或者任意兩個相鄰r2與其相連的原子一起形成5-7元的雜環基、5-6元雜芳環和c5-7環烷基；所述5-7元雜環基、5-6元雜芳環和c5-7環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、-羥基、-cn、-nh2和-c1-6烷基的取代基取代；
17、r3選自氫、鹵素、-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c2-6炔基、-c3-8環烷基、4-8元雜環基、苯基和5-6元雜芳基；所述的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8環烷基、4-8元雜環基、苯基和5-6元雜芳基各自任選地被一個或多個選自鹵素、氧代基、羥基、-cn、-nh2、-c1-6烷基的取代基取代；
18、r4各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c2-6炔基、-c3-12環烷基、4-12元雜環烷基、5-6元雜芳基、-ord、-srd、-nrdre、-nrdc(o)re、-nrds(o)2re、-c(o)rd、-c(o)nrdre、-s(o)2nrdre、-s(o)2nhrd和-n＝s(o)rdre；所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12環烷基、4-12元雜環烷基和5-6元雜芳基各自任選地被一個或多個選自鹵素、氧代基、羥基、-cn、-nh2、-c1-6烷基、-c1-6亞烷基-oh、-c1-6亞烷基-oc1-6烷基、-c1-6亞烷基-cn、-鹵代c1-6烷基、-s(o)2c1-6烷基和-c1-6亞烷基-s(o)2c1-6烷基的取代基取代；
19、rd、re各自獨立地選自h、-c1-6烷基、-c3-6環烷基和4-12元雜環烷基；所述c1-6烷基、c3-6環烷基、4-12元雜環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、氧代基、羥基、-cn、-nh2的取代基取代；
20、或者，任意兩個相鄰的r4與其本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，
2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，其中A環選自苯基、吡啶基、噻吩基和吡唑基；優選地，A環選自苯基和噻吩基。
3.根據權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，其中B環選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基和噻唑基；優選地，B環選自吡啶基和苯基。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，其中Q1選自N、CH、CF、C-NH2、C-CH3和C-OH；優選地，Q1為CH。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，其中L1選自單鍵、-C2-4亞烯基-、-C2
6.根據權利要求1-5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，其中L2選自單鍵、-NH-、-S-、-C(O)NH-和-NHC(O)-；優選地，L2選自-NH-、-C(O)NH-和-NHC(O)-。
7.根據權利要求1-6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，其中L3選自單鍵、-CH2-和-C(O)-；優選地，L3選自單鍵和-CH2-。
8.根據權利要求1-7中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，其中R1選自5-6元雜環基，所述5-6元雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、氧代基、-OH、-OCH3、-NH2、-N(C1-3烷基)2、-C1-3烷基、-C3-6環烷基、-鹵代C1-3烷基、-鹵代C1-3烷氧基、-CH2OH、-C1-3亞烷基-N(C1-3烷基)2、-CN、-C(O)OC1-3烷基和-S(O)2C1-3烷基的取代基取代；
9.根據權利要求1-7中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，其中R1選自-C1-3烷基，所述-C1-3烷基任選地被一個或多個選自F、Cl、-OH、-OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-CH3、-鹵代甲基、-鹵代甲氧基、-CH2OH、-C1-3亞烷基-N(CH3)2、-CN、-C(O)OCH3、-CD3、-CH(CH3)2、環丙基和-S(O)2CH3的取代基取代；
10.根據權利要求1-9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，其中R1-L1-選自
11.根據權利要求1-10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，其中R2各自獨立地選自H、F、Cl、羥基、-C1-3烷基、-OC1-3烷基，所述C1-3烷基任選地被一個或多個選自F、Cl、羥基和-CN的取代基取代；
12.根據權利要求1-11中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，其中R3選自-CH3、-CH2CH3、環丙基、異丙基、烯丙基、炔丙基、-CH2-環丙基和-CH2CF3；優選地，R3選自烯丙基，或者，R3選自異丙基。
13.根據權利要求1-12中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，其中R4選自-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-N＝S(O)(CH3)2，所述C1-6烷基和-C3-6環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、氧代基、羥基、-CN、-NH2、-C1-6烷基、-C1-3亞烷基-OH、-C1-3亞烷基-OC1-3烷基、-C1-3亞烷基...
【技術特征摘要】
1.式(i)所示化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，
2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，其中a環選自苯基、吡啶基、噻吩基和吡唑基；優選地，a環選自苯基和噻吩基。
3.根據權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，其中b環選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基和噻唑基；優選地，b環選自吡啶基和苯基。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，其中q1選自n、ch、cf、c-nh2、c-ch3和c-oh；優選地，q1為ch。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，其中l1選自單鍵、-c2-4亞烯基-、-c2-4亞炔基-、-c(o)-c2-4亞炔基-、-c1-6亞烷基-c2-4亞炔基-、-c(o)nh-、-nhc(o)-；優選地，l1選自-亞乙炔基-、-c(o)-乙炔基-、-ch2-乙炔基-、-c(o)nh-和-nhc(o)-；優選地，l1選自-亞乙炔基-、-ch2-乙炔基-。
6.根據權利要求1-5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，其中l2選自單鍵、-nh-、-s-、-c(o)nh-和-nhc(o)-；優選地，l2選自-nh-、-c(o)nh-和-nhc(o)-。
7.根據權利要求1-6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，其中l3選自單鍵、-ch2-和-c(o)-；優選地，l3選自單鍵和-ch2-。
8.根據權利要求1-7中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，其中r1選自5-6元雜環基，所述5-6元雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、氧代基、-oh、-och3、-nh2、-n(c1-3烷基)2、-c1-3烷基、-c3-6環烷基、-鹵代c1-3烷基、-鹵代c1-3烷氧基、-ch2oh、-c1-3亞烷基-n(c1-3烷基)2、-cn、-c(o)oc1-3烷基和-s(o)2c1-3烷基的取代基取代；
9.根據權利要求1-7中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物、同位素標記物、代謝物或前藥，其中r1選自-c1-3烷基，所述-c1-3烷基任選地被一個或多個選自f、cl、-oh、-och3、-nh2、-n(ch3)2、-ch3、-鹵代甲基、-鹵代甲氧基、-ch2oh、-c1-3亞烷基-n(ch3)2、-cn、-c(o)och3、-cd3、-ch(ch3)2、環丙基和-s(o)2ch3的取代基取代；
10.根據權利要求1-9中任一項所述的化合物或...
【專利技術屬性】
技術研發人員：易磊，張禹，花海清，朱忠遠，
申請(專利權)人：映恩生物制藥蘇州有限公司，
類型：發明
國別省市：
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