【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及化合物在治療脂肪肝病及相關(guān)疾病中的用途。
技術(shù)介紹
1、非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic?fatty?liver?disease,nafld)，是指沒(méi)有酗酒史或其他繼發(fā)性肝脂肪變性原因的患者肝臟內(nèi)脂質(zhì)過(guò)度沉積的疾病，為發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家肝移植的主要適應(yīng)癥，包括：肝脂肪變性(nafl，為nafld的無(wú)進(jìn)展期)，非酒精性脂肪肝炎(nash，為nafld的進(jìn)展期)。nash是nafld病情惡化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，25％的nafl患者可進(jìn)展為nash，伴隨著肝細(xì)胞脂肪變、氣球樣變、炎癥和纖維化，35％-50％的nash患者會(huì)進(jìn)展為肝癌。此外，nafld與胰島素抵抗、高血壓、血脂異常和肥胖等代謝性疾病密切相關(guān)，因此該病的發(fā)生還會(huì)促進(jìn)糖尿病等多種代謝綜合征逐步發(fā)展。據(jù)估計(jì)，nafld的全球患病率約為25％，中國(guó)nafld患者人數(shù)在10年內(nèi)從18％急劇增加到近30％，預(yù)計(jì)到2030年，中國(guó)的患病人數(shù)將超過(guò)3億。
2、nash的高發(fā)病率和相關(guān)發(fā)病率，目前認(rèn)為，確定能夠減緩、停止或逆轉(zhuǎn)nash和nafld進(jìn)展的療法尚未滿足醫(yī)療需求。盡管存在有幾種藥物正在治療中，但沒(méi)有一種藥物獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，因此，仍需進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)安全有效的藥物來(lái)治療nafld。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的在于至少在一定程度上解決以上現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題。
2、本申請(qǐng)專利技術(shù)人發(fā)現(xiàn)，本專利技術(shù)的化合物能夠顯著抑制肝細(xì)胞中的脂質(zhì)堆積，且未見(jiàn)明顯毒副作用，
3、為此，在本專利技術(shù)的第一方面，本專利技術(shù)提供了式o所示的化合物或其立體異構(gòu)體、其前藥、其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物在制備治療和/或預(yù)防脂肪肝病及相關(guān)疾病的藥物中的用途，
4、或者，提供了式o所示的化合物或其立體異構(gòu)體、其前藥、其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其用于治療和/或預(yù)防脂肪肝病及相關(guān)疾病，
5、或者，提供了治療和/或預(yù)防脂肪肝病及相關(guān)疾病的方法，其包括給予有需要的受試者有效量的式o所示的化合物或其立體異構(gòu)體、其前藥、其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物，
6、
7、其中：
8、a為且1位與羰基相連，2位與苯基相連；
9、n選自0、1、2；
10、ra、rb各自獨(dú)立地選自h、c1-c6烷基；
11、r1a、r1b各自獨(dú)立地選自h、芳基、烷基，所述芳基、烷基任選地被選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、芳基的基團(tuán)所取代；或者，r1a、r1b和與它們相連的n原子一起，形成雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選地被烷基所取代；
12、r2a、r2b各自獨(dú)立地選自h、烷基、環(huán)烷基、芳基、芐基、金剛烷基，所述烷基、環(huán)烷基、芳基、芐基、金剛烷基任選地被鹵素取代；或者，r2a、r2b和與它們相連的n原子一起，形成雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選地被烷基所取代；
13、y選自
14、r3選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芐基、雜芳基，所述烷基、環(huán)烷基、芳基、芐基、雜芳基任選地被選自鹵素、烷基的基團(tuán)所取代；
15、任選地，所述藥物還包含一種或多種藥學(xué)上可以接受的載體或賦形劑。
16、在一些實(shí)施方案中，n選自1、2。
17、在一些實(shí)施方案中，ra、rb各自獨(dú)立地選自h、甲基。
18、在一些實(shí)施方案中，y選自
19、在一些實(shí)施方案中，r1a、r1b各自獨(dú)立地選自h、c6-c10芳基、c1-c6烷基，所述c6-c10芳基、c1-c6烷基任選地被選自鹵素、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基、苯基的基團(tuán)所取代；或者，r1a、r1b和與它們相連的n原子一起，形成6-10元雜環(huán)基，所述6-10元雜環(huán)基任選地被c1-c6烷基所取代。
20、在一些實(shí)施方案中，r1a、r1b各自獨(dú)立地選自：
21、1)h、c1-c6烷基；
22、2)其中，l1選自直接鍵、-crmrn-；
23、rm、rn各自獨(dú)立地選自h、c1-c4烷基；
24、優(yōu)選地，rm、rn各自獨(dú)立地選自h、甲基；
25、更優(yōu)選地，rm、rn中，任意一個(gè)為h，另一個(gè)為甲基；
26、r4、r5、r6、r7、r8各自獨(dú)立地選自h、f、cl、br、i、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基；
27、優(yōu)選地，r4、r5、r6、r7、r8中，任意一個(gè)(如r4、r5或r6)選自f、cl、br、i、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基，其余四個(gè)均為h；
28、更優(yōu)選地，r4、r5、r6、r7、r8中，任意一個(gè)(如r4、r5或r6)選自f、甲基、三氟甲基、甲氧基，其余四個(gè)均為h；
29、3)萘基，所述萘基任選地被c1-c6烷基所取代；
30、或者，r1a、r1b和與它們相連的n原子一起，形成6-10元雜環(huán)基，所述6-10元雜環(huán)基任選地被c1-c6烷基所取代。
31、在一些實(shí)施方案中，r1a、r1b中，任意一個(gè)為h，另一個(gè)選自：
32、1)c1-c6烷基；
33、2)其中，l1選自直接鍵、-crmrn-；
34、rm、rn各自獨(dú)立地選自h、c1-c4烷基；
35、優(yōu)選地，rm、rn各自獨(dú)立地選自h、甲基；
36、更優(yōu)選地，rm、rn中，任意一個(gè)為h，另一個(gè)為甲基；
37、r4、r5、r6、r7、r8各自獨(dú)立地選自h、f、cl、br、i、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基；
38、優(yōu)選地，r4、r5、r6、r7、r8中，任意一個(gè)(如r4、r5或r6)選自f、cl、br、i、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基，其余四個(gè)均為h；
39、更優(yōu)選地，r4、r5、r6、r7、r8中，任意一個(gè)(如r4、r5或r6)選自f、甲基、三氟甲基、甲氧基，其余四個(gè)均為h；
40、3)萘基，所述萘基任選地被c1-c6烷基所取代；
41、或者，r1a、r1b和與它們相連的n原子一起，形成9-10元雜環(huán)基，優(yōu)選形成更優(yōu)選形成
42、在一些實(shí)施方案中，r1a、r1b中，任意一個(gè)為h，另一個(gè)選自：
43、1)其中，l1選自直接鍵、-crmrn-；
44、rm、rn各自獨(dú)立地選自h、c1-c4烷基；
45、優(yōu)選地，rm、rn各自獨(dú)立地選自h、甲基；
46、更優(yōu)選地，rm、rn中，任意一個(gè)為h，另一個(gè)為甲基；
47、r4、r5、r6、r7、r8各自獨(dú)立地選自h、f、cl、br、i、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基；
48、優(yōu)選地，r4、r5、r6、r7、r8中，任意一個(gè)(如r4、r5或本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.式O所示的化合物或其立體異構(gòu)體、其前藥、其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物在制備治療和/或預(yù)防脂肪肝病及相關(guān)疾病的藥物中的用途，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，R1a、R1b各自獨(dú)立地選自H、C6-C10芳基、C1-C6烷基，所述C6-C10芳基、C1-C6烷基任選地被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、苯基的基團(tuán)所取代；或者，R1a、R1b和與它們相連的N原子一起，形成6-10元雜環(huán)基，所述6-10元雜環(huán)基任選地被C1-C6烷基所取代；
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的用途，其中，R2a、R2b各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、芐基、金剛烷基，所述C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、芐基、金剛烷基任選地被鹵素取代；或者，R2a、R2b和與它們相連的N原子一起，形成5-10元雜環(huán)基，所述5-10元雜環(huán)基任選地被C1-C6烷基所取代；
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的用途，其中，R3選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C6-C10芳基、芐基、
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的用途，其中，所述化合物具有式I所示的結(jié)構(gòu)：
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的用途，其中，所述化合物具有式II所示的結(jié)構(gòu)：
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的用途，其中，所述化合物選自以下：
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的用途，其進(jìn)一步具有選自以下(1)-(10)中的一項(xiàng)或多項(xiàng)技術(shù)特征：
9.以下化合物或其立體異構(gòu)體、其前藥、其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物，
10.藥物組合物，其包含權(quán)利要求9所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、其前藥、其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物，任選地，還包含一種或多種藥學(xué)上可以接受的載體或賦形劑。
...【技術(shù)特征摘要】
1.式o所示的化合物或其立體異構(gòu)體、其前藥、其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物在制備治療和/或預(yù)防脂肪肝病及相關(guān)疾病的藥物中的用途，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，r1a、r1b各自獨(dú)立地選自h、c6-c10芳基、c1-c6烷基，所述c6-c10芳基、c1-c6烷基任選地被選自鹵素、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基、苯基的基團(tuán)所取代；或者，r1a、r1b和與它們相連的n原子一起，形成6-10元雜環(huán)基，所述6-10元雜環(huán)基任選地被c1-c6烷基所取代；
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的用途，其中，r2a、r2b各自獨(dú)立地選自h、c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基、c6-c10芳基、芐基、金剛烷基，所述c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基、c6-c10芳基、芐基、金剛烷基任選地被鹵素取代；或者，r2a、r2b和與它們相連的n原子一起，形成5-10元雜環(huán)基，所述5-10元雜環(huán)基任選地被c1-c6烷基所取代；
4.根據(jù)權(quán)利要求...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李紅良，張曉晶，付家俊，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：贛南創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
還沒(méi)有人留言評(píng)論。發(fā)表了對(duì)其他瀏覽者有用的留言會(huì)獲得科技券。