口服和直腸施用的組合物制造技術

一種固體藥物或食物補充片劑或栓劑組合物的熔點在２５℃或更高并包含連續脂質成分，該成分含有一種或多種極性脂質、一種或多種非極性脂質，在重量達１５％的組合物中可任地含有一種或幾種水和一價到三價醇，和選自藥理活性劑和食物補充劑的一種或多種制劑。本文還公開了相應的片劑和相應的栓劑，及組合物和片劑和栓劑的生產方法，和通過施用片劑或栓劑適合于預防和治療相疾病的方法。（*該技術在2023年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及基于脂質載體物質的用于口服或直腸施用的藥學片劑和栓劑組合物，涉及其制備和施用方法。
技術介紹
從患者方便和生產技術的觀點，最有吸引力的用于藥劑口服施用的藥物形式是片劑，但在某些情況通過栓劑直腸施用也是有利的。但是遠不是所有的藥劑可以被容易地配制成片劑或栓劑。特別對于從胃腸道不容易吸收的許多活性成分這是確實的，特別對不能作為片劑或栓劑混合的包含脂質的藥物載體中釋放最佳的吸收。硬或軟殼膠囊已經替代使用。但是較佳的膠囊材料明膠常不能對這類藥物賦形劑有充足的惰性，限制了膠囊制備物的殼壽命或需要使用硬明膠膠囊。但是硬明膠膠囊的吞咽特別不方便。而且在近年來消費者對于從動物來源獲得的明膠有些擔心。另一方面，口服施用包含在膠囊中基于脂質載體的藥劑在藥物生物利用度方面的改善是不可否認的。例子包括化合物如環孢菌素和沙奎那韋，分別以Roche公司的Sandimmun Neoral，Novartis和Invirase的名稱在市場上銷售。該基于脂質的載體或是油性液體，如微乳劑，或是分散劑，如乳劑或脂質體制品，它們不能被容易地摻入片劑。許多報道描述了使用脂質作為片劑賦形劑與非脂質成分組合。關于片劑制劑的現有技術背景登載在《現代藥劑學》(“Modern Pharmaceutics”)編者G.Banker和C.Rhodes，Marcel Dekker Inc.，New York 1996，等10章，333-394頁)。大多數片劑用粉劑壓制的方法制備。一種或多種藥劑與賦形劑混合以產生流動性粉劑。在通常使用的賦形劑中有一些可以被歸類為脂質，例如甘油三醋酸酯、甘油山崳酸酯、甘油棕櫚硬脂酸、硬脂酸鋅、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油和蠟。其他親脂性成分包括石蠟和輕礦物油。還使用合成的親脂和兩親的成分，如聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯、單硬脂酸、十二烷硫酸鈉，和蔗糖單月桂酸。上述大多數脂質成分可作為可溶或不溶的潤滑劑。它們與其他類型的成分相組合，如填充劑(例如，乳糖和淀粉)、粘合劑(例如淀粉粘膠)，和分解質(例如微晶纖維素和交聯聚乙烯吡咯烷酮)。除了它們的潤滑功能，脂質成分已經被用于控釋制劑。WO 95/20945公開了一種親脂性載體的制備，其形式是具有連續脂質相的油性液體或分散體，包括非極性脂質與極性脂質物質組合，任選擇一種極性溶劑，半乳糖脂質物質的極性脂質物質，該半乳糖脂質物質由至少50％二半乳糖二酰甘油組成，其余為其他極性脂質。WO 92/05771公開了含有生物活性物質的脂質微粒形成基質，該生物活性物質包含至少兩種脂質成分，一種是非極性的，其他為兩親性和極性的。當與水性溶劑相接觸時，該基質自發地形成離散的脂質微粒。該兩親性和極性脂質基質成分據說是雙層構成，且選自磷脂如磷脂酰膽堿；該非極性脂質是甘油單酯、甘油二酯，或甘油三酯。專利技術的目的本專利技術的一個目的是提供一種固體藥物或食物補充片劑或栓劑組合物，該組合物發揮脂質作為藥物載體在胃腸道攝取和/或持續釋放和/或方便和/或經濟方面的優點。本專利技術的另一個目的是提供一種用于摻入藥理活性劑或食物補充劑的相應的載體組合物。本專利技術的另一個目的是提供制備上述組合物和摻入藥理活性劑或食物補充劑到所述載體組合物的方法。從下面本專利技術的簡短描述、較佳實施方案的描述和所附的權利要求中，本專利技術進一步的目的將會顯而易見。專利技術的簡述本專利技術公開了一種固體藥物或食物補充片劑或栓劑組合物，該組合物的熔點從25℃到50℃或更高，從30℃到45℃較佳，從33℃到42℃更佳，包含連續脂質相，該連續脂質相包含極性脂質成分、非極性脂質成分和藥理活性劑，優選由極性脂質成分、非極性脂質成分和藥理活性劑組成。極性脂質成分由一種或多種極性脂質組成。非極性脂質成分由一種或多種非極性脂質組成。一種或多種極性脂質是膜脂質，特別是糖脂和磷脂。一種或多種非極性脂質優選是甘油酯，即脂肪酸的的甘油酯(甘油單酯、甘油二酯，或甘油三酯)。本專利技術所有的極性和非極性脂質可來源于食品或食物級原料。本專利技術的極性脂質是具有頭部基團的兩親分子，如半乳糖或磷酸酯。本專利技術的極性脂質成分在各個部分與非極性脂質成分組合，可控制藥物包括食物補充劑的摻入。據信，摻入機理是基于極性頭部基團和非極性成分的親脂性鏈與摻入的化合物的相互反應。對于特定的藥理活性劑或制劑的混合物在藥理學上(包括食物補充)有效的組合物可以通過改變極性對非極性成分的比率進行實驗確定。在某種程度上，藥理或食物補充的效力也分別受到極性組合物和非級性組合物的影響。本專利技術的組合物的極性脂質成分優選包含一種或幾種植物來源的極性脂質，如燕麥仁或大豆；更優選由一種或幾種植物來源的極性脂質組成，如燕麥仁或大豆。本專利技術的組合物的非極性脂質成分優選包含一種或幾種植物來源的甘油酯，如棕櫚仁油、椰子油、棕櫚油和棉籽油；更優選由一種或幾種植物來源的甘油酯組成，如棕櫚仁油、椰子油、棕櫚油和棉籽油。特別優選的是，本專利技術的固體藥物或食物補充片劑或栓劑組合物只包含植物來源的脂質物質。本專利技術還公開了由上述藥物或食物補充組合物產生的固體片劑，特別是通過模壓或鑄壓。本專利技術還公開了由上述藥物產生的栓劑，特別是通過模壓或鑄壓。在藥學文獻中，脂質連續相被描述為油性液體，需要作為口服液體或被封入硬或軟殼膠囊施用。但是，該油性液體完全不在本專利技術的范圍內。也已知脂質相為分散體形式，即分散的水性溶劑。脂質乳劑和脂質體制劑是該分散體的例子，該分散體不被定義為脂質連續相，所以不形成本專利技術的部分。本專利技術的極性成分可被描述為膜脂質形式，即生物膜的脂質成分。膜脂質包含極性、親水的、頭部基團和一個或多個親脂的碳氫鏈。該組合使膜脂質分子為兩親分子，使它們可以與水和油結合。該膜脂質可以按照它們的化學結構分類，該化學結構隨極性頭部基團如何與親脂鏈的連接而變。鞘脂(通過鞘氨醇連接)和甘油脂(通過甘油連接)是兩個主要基團。依靠極性頭部基團，鞘脂和甘油脂的特征可被進一步分類為頭部基團為磷酸酯的磷脂，或頭部基團為碳水化合物的糖脂。依靠碳水化合物基團的特征，膜脂質有時被稱為，例如，半乳糖脂，它是在極性頭部基團具有半乳糖的甘油酯。通常的膜脂質的例子是磷脂酰膽堿(PC)，磷脂酰乙醇胺(PE)，和二半乳糖二酰甘油(DGDG)。膜脂質可以從，例如，蛋黃(蛋卵磷脂)、牛奶和乳制品、大豆(大豆卵磷脂)、其他油料作物、燕麥仁，和其他谷類和谷物中提取。這些提取物可以被進一步處理以成為，例如，大豆中的磷脂酰膽堿和燕麥中的半乳糖脂。優選的極性脂質是半乳糖脂，特別是來自燕麥仁的半乳糖脂(CPL-半乳糖脂)或來自大豆的半乳糖脂(大豆卵磷脂或大豆-PC)。特別優選的是部分水解的半乳糖脂。基于碳水化合物和磷酸酯部分的合成極性脂質和膜脂質類似物包括本專利技術的極性脂質成分。本專利技術較佳的非極性脂質是甘油的脂肪酸酯。這些酯包括甘油單酯、甘油二酯，或甘油三酯。食用油是甘油三酯油，可從中得到甘油單酯、甘油二酯。本專利技術的其他非極性脂質包括各種來源的植物和動物油、合成油、脂肪酸、天然和合成甘油酯、甾醇酯、脂肪族醇。合成的非極性脂質和脂肪酸類似物也包含在本專利技術中。對極性和非極性脂質領域的描述見《脂肪酸和脂質化學》(FattyAcid and Lipid Chemistry)(Frank Gunstone，1本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種固體藥物學或食物補充片劑組合物，其熔點在２５℃或更高并包含連續脂質成分，該成分含有一種或多種極性脂質、一種或多種非極性脂質，可任選地在重量達１５％的組合物中含有水和一價到三價醇中的一種或幾種，和選自藥理活性劑和食物補充劑的一種或多種制劑。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：B赫索爾夫，
申請(專利權)人：LTP脂質技術供應股份公司，
類型：發明
國別省市：SE[瑞典]