【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種吡咯烷化合物及其制備方法。
技術介紹
1、約30％的人類腫瘤中都攜帶某些突變的ras基因。在ras家族成員中，致癌突變最常見于v-ki-ras2?kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(kras)(85％)，而神經母細胞瘤ras病毒致癌基因同源物(nras)(12％)和v-ha-ras鼠harvey肉瘤病毒致癌基因同源物(hras)(3％)則較為少見。對于kras突變，最為常見的突變出現在12號甘氨酸(g12)、13號甘氨酸(g13)和61號谷氨酰胺(q61)殘基上，其中g12突變占到83％。g12c突變是最常見的kras突變之一，具體是指kras?12位的甘氨酸(glycine)突變為半胱氨酸(cysteine)，該突變存在于約14％的非小細胞肺癌(nsclc)中、4％的結直腸癌中以及2％的胰腺癌中。其他常見的kras突變包括g12d、g12v，它們在結直腸癌和胰腺癌中表達水平很高。
2、化合物(s)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙醇是一種合成kras?g12c抑制劑的重要中間體。由于該化合物存在兩個手性中心，合成工藝生產方法存在一定的難度。
3、專利pct/cn2022/074955中報道了以下合成路線：
4、
5、該路線中步驟2所得產物中與異構體含量比例約3：2至2：1，并且所述的合成工藝的純化步驟為柱層析分離純化。為了提高目標產物(s)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2
技術實現思路
1、本專利技術所要解決的技術問題是現有技術中kras?g12c抑制劑的重要中間體(s)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙醇合成路線中收率和純度低的問題，為此，本專利技術提供了一種吡咯烷化合物及其制備方法。本專利技術的吡咯烷化合物及其制備方法應用于(s)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙醇的制備，可提高目標產物的純度；獲得較高收率。
2、本專利技術是通過下述技術方案解決上述技術問題。
3、本專利技術提供了一種化合物iii-1的制備方法，其包括以下步驟：溶劑中，化合物iv與富馬酸發生成鹽反應，得到化合物iii-1；
4、
5、所述化合物iv為的任意比例的混合物。
6、所述成鹽反應中，所述溶劑為本領域常規，較佳地，為醇類溶劑，例如為c1-4的醇類溶劑，再例如為異丙醇。
7、所述成鹽反應中，所述溶劑與所述化合物iv的體積質量比為本領域常規，較佳地，為3-10ml/g，更佳地，為6-8ml/g，例如為5ml/g。
8、所述成鹽反應中，所述富馬酸與所述化合物iv的摩爾比為本領域常規，較佳地，為0.1-10:1，更佳地，為0.1-1:1，例如為0.5:1。
9、所述成鹽反應的溫度為本領域常規，較佳地，為10-60℃，例如為50℃或20-25℃；再例如為20-25℃反應1-2h，升溫至50-60℃反應2-3h，再降溫至20-25℃反應8-12h。
10、所述的成鹽反應的反應時間可通過常規監測手段監測反應完成為止，較佳地，為0.5-120h，例如為12h。
11、所述的成鹽反應，較佳地，包括以下步驟：20-25℃下，所述化合物iv與所述溶劑混合，加入富馬酸，反應0.5-4h后，升溫至50-60℃，反應1-4h，降溫至20-25℃，反應8-16h，過濾，干燥得化合物iii-1。
12、所述化合物iv可為比例為1-10：1的混合物；例如為5-7:1；再例如為6:1。
13、所述的成鹽反應中，所述化合物iii-1的純度為96.7％。
14、本專利技術還提供了一種化合物iii-2的制備方法，其包括以下步驟：溶劑中，化合物iv與r-聯萘酚磷酸酯((r)-(-)-bnp)發生成鹽反應，得到化合物iii-2；
15、
16、所述化合物iv為任意比例的混合物。
17、所述成鹽反應中，所述溶劑為本領域常規，較佳地，為醇類溶劑，例如為c1-4的醇類溶劑，再例如為甲醇。
18、所述成鹽反應中，所述溶劑與所述化合物iv的體積質量比為本領域常規，較佳地，為2-10ml/g，更佳地，為2-6ml/g，例如為3ml/g或5ml/g。
19、所述成鹽反應中，所述r-聯萘酚磷酸酯與所述化合物iv的摩爾比為本領域常規，較佳地，為0.1-1:1，更佳地，為0.5-0.9:1，例如為0.83:1。
20、所述成鹽反應的溫度為本領域常規，較佳地，為10-80℃，例如為70℃、30-35℃或20-25℃。
21、所述的成鹽反應的反應時間可通過常規監測手段監測反應完成為止，較佳地，為0.5-48h，例如為12h。
22、所述的成鹽反應，可包括以下步驟：溶劑中，所述化合物iv與r-聯萘酚磷酸酯混合，20-25℃反應8-12h。
23、所述的成鹽反應，較佳地，還包括以下后處理步驟：反應結束后，過濾，有機溶劑打漿，過濾；所述有機溶劑為c1-4的醇類溶劑，再例如為甲醇。
24、所述化合物iv可為比例為1-10：1的混合物；例如為5-7:1；再例如為6:1。
25、所述化合物iii-2的純度可為93.97％。
26、所述化合物iii-1或iii-2的制備方法還可包括以下步驟：溶劑中，在還原劑的存在下，化合物v發生還原反應，得到化合物iv；
27、
28、所述化合物v為任意比例的混合物；所述化合物iv為任意比例的混合物。
29、所述還原反應中，所述還原劑為本領域常規，較佳地，為有機金屬還原劑，更佳地，為四氫鋁鋰和/或紅鋁，例如為四氫鋁鋰。
30、所述還原反應中，所述還原劑與所述化合物v的摩爾比為本領域常規，較佳地，為2-5:1，例如為3:1。
31、所述還原反應中，所述溶劑為本領域常規，較佳地，為醚類溶劑，例如為四氫呋喃。
32、所述還原反應中，所述溶劑與所述化合物v的體積質量比為本領域常規，較佳地，為2-20ml/g，例如為5ml/g或17.7ml/g。
33、所述還原反應的溫度為本領域常規，較佳地，為10-80℃，例如為70℃。
34、所述還原反應的反應時間可通過常規監測手段監測反應完成為止，較佳地，為0.5-48h，例如為12h。
35、所述化合物v可為比例為5-7：1的混合物，例如為5.6：1。
36、所述化合物iv可為比例為1-10：1的混合物；例如為6-7:1；再例如為6:1。
37、所述化合物iii-1或iii-2的制備方法還可包括以下步驟：溶劑本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種化合物III-1的制備方法，其特征在于，其包括以下步驟：溶劑中，化合物IV與富馬酸發生成鹽反應，得到化合物III-1；
2.如權利要求1所述的化合物III-1的制備方法，其特征在于，其滿足以下條件中的一種或多種：
3.一種化合物III-2的制備方法，其特征在于，其包括以下步驟：溶劑中，化合物IV與R-聯萘酚磷酸酯發生成鹽反應，得到化合物III-2；
4.如權利要求3所述的化合物III-2的制備方法，其特征在于，其滿足以下條件中的一種或多種：
5.如權利要求1-4任一項所述的化合物III-1或III-2的制備方法，其特征在于，其還包括以下步驟：溶劑中，在還原劑的存在下，化合物V發生還原反應，得到化合物IV；
6.如權利要求5所述的化合物III-1或III-2的制備方法，其特征在于，其滿足以下條件中的一種或多種：
7.如權利要求5或6所述的化合物III-1或III-2的制備方法，其特征在于，其還包括以下步驟：溶劑中，在(DHQD)2PHAL、鋨酸鉀和助氧化劑的存在下，化合物VI發生不對稱雙羥基化反應；所述
8.如權利要求7所述的化合物III-1或III-2的制備方法，其特征在于，其滿足以下條件中的一種或多種：
9.如權利要求7或8所述的化合物III-1或III-2的制備方法，其特征在于，其還包括以下步驟：溶劑中，在堿的存在下，化合物VII與磷葉立德試劑發生親核加成反應，得化合物VI；
10.如權利要求9所述的化合物III-1或III-2的制備方法，其特征在于，其滿足以下條件中的一種或多種：
11.一種化合物I的制備方法，其特征在于，其包括以下步驟：溶劑中，在堿的存在下，所述化合物III-1或III-2與PGCl發生取代反應，得到化合物I；
12.如權利要求11所述化合物I的制備方法，其特征在于，其滿足以下條件中的一種或多種：
13.一種化合物II的制備方法，其特征在于，其包括以下步驟：溶劑中，化合物I與丁二酸發生成鹽反應，得到化合物II；
14.如權利要求13所述的化合物II的制備方法，其特征在于，其滿足以下條件中的一種或多種：
15.一種化合物I的制備方法，其特征在于，其包括以下步驟：溶劑中，在堿的存在下，化合物II發生水解反應，得到化合物I；
16.如權利要求15所述的化合物I的制備方法，其特征在于，其滿足以下條件中的一種或多種：
17.一種吡咯烷化合物，其特征在于，其為以下任一化合物：
18.一種吡咯烷化合物的制備方法，其特征在于，其包括以下步驟：
19.富馬酸作為吡咯烷化合物手性拆分劑的應用，所述吡咯烷化合物為所述為任意比例的混合物；較佳地，所述應用中，所述吡咯烷化合物與富馬酸發生成鹽反應，所述成鹽反應可如權利要求1或2所述。
20.R-聯萘酚磷酸酯或S-聯萘酚磷酸酯作為吡咯烷化合物手性拆分劑的應用，所述吡咯烷化合物為所述為任意比例的混合物；較佳地，所述應用中，所述吡咯烷化合物與R-聯萘酚磷酸酯發生成鹽反應，所述成鹽反應可如權利要求3或4所述。
21.一種化合物V的制備方法，其特征在于，其包括以下步驟：溶劑中，在(DHQD)2PHAL、鋨酸鉀和助氧化劑的存在下，化合物VI發生不對稱雙羥基化反應；得化合物V；所述溶劑為四氫呋喃和水的混合溶劑；
...【技術特征摘要】
1.一種化合物iii-1的制備方法，其特征在于，其包括以下步驟：溶劑中，化合物iv與富馬酸發生成鹽反應，得到化合物iii-1；
2.如權利要求1所述的化合物iii-1的制備方法，其特征在于，其滿足以下條件中的一種或多種：
3.一種化合物iii-2的制備方法，其特征在于，其包括以下步驟：溶劑中，化合物iv與r-聯萘酚磷酸酯發生成鹽反應，得到化合物iii-2；
4.如權利要求3所述的化合物iii-2的制備方法，其特征在于，其滿足以下條件中的一種或多種：
5.如權利要求1-4任一項所述的化合物iii-1或iii-2的制備方法，其特征在于，其還包括以下步驟：溶劑中，在還原劑的存在下，化合物v發生還原反應，得到化合物iv；
6.如權利要求5所述的化合物iii-1或iii-2的制備方法，其特征在于，其滿足以下條件中的一種或多種：
7.如權利要求5或6所述的化合物iii-1或iii-2的制備方法，其特征在于，其還包括以下步驟：溶劑中，在(dhqd)2phal、鋨酸鉀和助氧化劑的存在下，化合物vi發生不對稱雙羥基化反應；所述溶劑為四氫呋喃和水的混合溶劑；得化合物v；
8.如權利要求7所述的化合物iii-1或iii-2的制備方法，其特征在于，其滿足以下條件中的一種或多種：
9.如權利要求7或8所述的化合物iii-1或iii-2的制備方法，其特征在于，其還包括以下步驟：溶劑中，在堿的存在下，化合物vii與磷葉立德試劑發生親核加成反應，得化合物vi；
10.如權利要求9所述的化合物iii-1或iii-2的制備方法，其特征在于，其滿足以下條件中的一種或多種：
11.一種化合...
【專利技術屬性】
技術研發人員：張強，李恩德，
申請(專利權)人：上海艾力斯醫藥科技股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。