【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及生物醫(yī)藥，具體涉及一種單磷酸核苷類化合物及其制備方法。
技術(shù)介紹
1、cd73又稱胞外-5′-核苷酸酶(ecto-5′-nucleotidase)，是一種細胞表面酶，廣泛表達于人體內(nèi)皮細胞、淋巴細胞，如treg等細胞表面。cd73在腫瘤微環(huán)境中過表達，有助于將具有免疫激活作用的腺嘌呤核苷三磷酸(atp)轉(zhuǎn)化為腺苷，促進腫瘤生長。一些腫瘤具有cd73的上調(diào)和過度表達，因此，已被提議作為癌癥治療的藥物靶標。
2、腫瘤微環(huán)境中，cd73表達的上調(diào)引起腺苷的增加，能夠促進腫瘤生長和疾病進展，導致t淋巴細胞和自然殺傷細胞的細胞毒性被抑制，由于細胞因子的產(chǎn)生和增殖被抑制從而抑制抗原呈遞細胞(apc)；還能促進treg細胞的增殖和抑制免疫活性，刺激骨髓來源的抑制性細胞(mdsc)和m2型巨噬細胞的極化。
3、cd73受轉(zhuǎn)化生長因子-β(tgf-β)、腫瘤壞死因子-α(tnf-α)、肝細胞生長因子(hgf)、白介素-6(il-6)、促分裂原活化蛋白激酶(mapk)、信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子3(stat3)、白介素-2(il-2)、視黃酸、int/無翅(wnt)、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和p53突變的誘導。cd73在多種腫瘤類型中被過度表達，并促進腫瘤細胞的侵入、轉(zhuǎn)移和粘附。cd73還與癌癥中的免疫耐受性和不良預后相關(guān)。因此，cd73是研發(fā)抗癌藥物中有希望的靶點。此外，cd73抑制劑在治療由腺苷及其受體介導的其它疾病中具有潛力。
4、在臨床前體內(nèi)研究中，阻斷胞外核苷酸酶或腺苷受體信號傳導的活性已成功抑制腫瘤生長
5、wo2017/120508和us2017/0267710公開了通過胞外-5'-核苷酸酶調(diào)節(jié)amp轉(zhuǎn)化成腺苷的化合物、含該化合物的組合物、合成該化合物的方法，以及這些化合物和組合物用于治療和/或預防由胞外-5'-核苷酸酶介導的多種疾病的用途；wo2015/164573公開了嘌呤衍生物及其藥物組合物，它們是cd73的抑制劑并且可用于治療癌癥；wo2018/049145公開了作為胞外核苷酸酶抑制劑的核苷酸的制備以及這些化合物在治療或預防癌癥中的用途。
6、然而，前述化合物存在對cd73的抑制活性不佳的缺陷，從而無法表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的化合物對cd73的抑制活性不佳的缺陷。
2、為了實現(xiàn)上述目的，本專利技術(shù)第一方面提供一種式(i)所示結(jié)構(gòu)的核苷類化合生物或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物，
3、
4、在式(i)中，
5、r1和r2各自獨立地選自h、氘、羥基、鹵素、取代或未取代的c1-10的烷基、取代或未取代的c1-10的烷氧基、氰基、氨基、疊氮基；r1和r2上任選存在的取代基各自獨立地選自鹵素、羥基；
6、r3和r4各自獨立地選自h、氘、羥基、鹵素、取代或未取代的c1-10的烷基、取代或未取代的c1-10的烷氧基、氰基、氨基、疊氮基；r3和r4上任選存在的取代基各自獨立地選自鹵素、羥基；
7、r5選自氫、氘、鹵素、取代或未取代的c1-10的烷基、c2-8的烯基、c2-8的炔基、取代或未取代的c1-10的烷氧基、羥基、氰基、氨基、硝基和疊氮基；r5上任選存在的取代基各自獨立地選自鹵素、羥基；
8、r6和r7各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、c1-10的烷基、c2-6的烯基、c2-6的炔基、五元至八元的雜環(huán)基、c6-12的芳基和c6-12的雜芳基，或者由r6、r7及其相連的碳原子一起環(huán)合形成的c3-8的環(huán)烷基、由r6、r7及其相連的碳原子一起環(huán)合形成的三元至六元的雜環(huán)基；
9、w選自-o-、-s-；
10、l選自取代或未取代的亞烷基，l上的取代基各自獨立地選自c1-10的烷基、鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基、c1-10的烷氧基、五元至八元的雜環(huán)基、c6-12的芳基和c6-12的雜芳基；
11、n為0或1；
12、g1、g2、g3各自獨立地選自n、-c(r12)-，r12選自氫、鹵素、取代或未取代的c1-8的烷基、c2-6的烯基、c2-6的炔基、取代或未取代的c1-8的烷氧基、羥基、氰基、氨基、硝基和五元至八元的雜環(huán)基；
13、r8選自氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、c1-10的烷基、c2-8的烯基、c2-8的炔基、c1-10的烷氧基和五元至八元的雜環(huán)基；r11上任選存在的取代基各自獨立地選自鹵素、羥基；
14、r9選自氫、取代或未取代的c1-10的烷基、c2-8的烯基、c2-8的炔基、取代或未取代的五元至八元的雜環(huán)基、c6-12的芳基和c6-12的雜芳基；r12上任選存在的取代基各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、c1-8的烷基、c1-8的烷氧基、由至少一個鹵素取代的c1-8的烷基、由至少一個鹵素取代的c1-8的烷氧基和五元至八元的雜環(huán)基；
15、r10和r11中的一者為h，另一者選自c1-6的烷基、c3-8的環(huán)烷基、苯基、由至少一個鹵素取代的苯基、萘基、聯(lián)苯基、由組合c中至少一種基團取代的c2-8的烯基、c6-12的雜芳基；以及所述組合c由鹵素、羥基、由至少一個鹵素取代的苯基組成。
16、本專利技術(shù)第二方面提供一種制備前述第一方面所述的核苷類化合物或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物的方法，包括：
17、將式(i-2)所示的化合物與將式(i-1)所示的化合物進行接觸反應i，溫度為0-60℃，時間為1-72h；
18、
19、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r10、r11、g1、g2、g3、w、l、n的定義如前述第一方面所述。
20、本專利技術(shù)第三方面提供一種第一方面、第二方面所述的核苷類化合生物在制備作為cd73抑制劑的藥物中的應用。
21、本專利技術(shù)第四方面提供一種第一方面、第二方面、第三方面所述的核苷類化合生物在制備用于防治腫瘤的藥物中的應用。
22、本專利技術(shù)提供的前述核苷類化合物對cd73具有優(yōu)異的抑制活性，同時，本專利技術(shù)的活體實驗表明，本專利技術(shù)的化合物表面出良好的抗腫瘤活性。
本文檔來自技高網(wǎng)...【技術(shù)保護點】
1.一種式(I)所示結(jié)構(gòu)的核苷類化合生物或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，在式(I)中，
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，在式(I)中，
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項所述的化合物，其中，在式(I)中，
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項所述的化合物，其中，所述核苷類化合物選自以下具體化合物或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物，
6.一種制備權(quán)利要求1-5中任意一項所述的核苷類化合物或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物的方法，其特征在于，包括：
【技術(shù)特征摘要】
1.一種式(i)所示結(jié)構(gòu)的核苷類化合生物或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，在式(i)中，
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，在式(i)中，
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項所述的化合物，其中，在式(i)中，
5....
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王明書，黃偉，龔溢，段承祥，
申請(專利權(quán))人：武漢精準智藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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