【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種羧胺三唑固體分散體、片劑及其制備工藝。
技術(shù)介紹
1、羧胺三唑是抗癌藥物中最具有代表性的藥物之一。目前羧胺三唑已完成iii期臨床研究，采用的是軟膠囊劑型。針對(duì)前期臨床階段羧胺三唑軟膠囊在長(zhǎng)期儲(chǔ)存過程中穩(wěn)定性欠佳，容易出現(xiàn)原料藥析出、有關(guān)物質(zhì)含量超標(biāo)等不合格情況，專利cn?112353778?b提供了一種改進(jìn)的軟膠囊處方和制備工藝，使得軟膠囊在長(zhǎng)期儲(chǔ)存過程藥品含量無(wú)下降現(xiàn)象以及有關(guān)物質(zhì)增加不明顯。本品軟膠囊采用hdpe塑料瓶密封包裝，長(zhǎng)期儲(chǔ)存過程瓶蓋密封，與外界環(huán)境隔離，瓶?jī)?nèi)穩(wěn)定性良好。但在患者使用時(shí)需要開啟瓶蓋，原始的密封包裝即被破壞，又本品為多劑量包裝，頻繁開啟后軟膠囊會(huì)吸收環(huán)境中的水分，增加軟膠囊內(nèi)容物原料藥析出的風(fēng)險(xiǎn)。
2、關(guān)于計(jì)算機(jī)輔助教學(xué)(cai)制劑的研究，最早出現(xiàn)在一項(xiàng)評(píng)估cai治療難治性癌癥的安全性和潛在的細(xì)胞抑制作用的臨床研究報(bào)告里，制劑1為cai的peg?400口服液體制劑，制劑2為將cai溶于peg?400的明膠膠囊劑，兩種制劑存在惡心和嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)。由于液體制劑粘度大、口感差，kohn?ec等人將cai粉碎成平均粒徑小于5μm的微粒裝在明膠膠囊殼內(nèi)，制備了cai的微粉化制劑并在難治性實(shí)體腫瘤患者體內(nèi)進(jìn)行i期臨床試驗(yàn)，藥代動(dòng)力學(xué)分析表明與之前報(bào)道的peg-400液體制劑相比，該微粉化制劑的生物利用度降低了58％。
3、固體分散體(solid?dispersions，sds)是藥物高度分散在適宜的載體材料中形成的一種可提高藥物的溶解速率，從而
4、目前針對(duì)羧胺三唑固體分散體的研究接近空白，基于目前羧胺三唑原料藥溶解性差、軟膠囊制劑存在吞咽困難，且軟膠囊制劑的輔料聚乙二醇有一定副作用，長(zhǎng)期服用會(huì)使部分患者惡心嘔吐，體重減輕等不良反應(yīng)的缺陷，致力于開發(fā)一種羧胺三唑固體分散體，并利用該固體分散體制備成片劑。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的問題，本專利技術(shù)提供羧胺三唑固體分散體及其制備方法、片劑處方及其制備方法，方法簡(jiǎn)單快速，其制備的特定羧胺三唑固體分散體及其片劑的溶出度和生物利用度均有提高，與軟膠囊劑型比較具有生物等效性；患者依從性更高，具有更廣闊的市場(chǎng)價(jià)值。
2、為了實(shí)現(xiàn)本專利技術(shù)目的，采用的技術(shù)方案如下：
3、一種羧胺三唑固體分散體，所述固體分散體的載體材料為pvp?k30、hp-β-cd、pvpk60、pvp?k90、羥丙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯衍生物和共聚維酮中的一種或多種。
4、優(yōu)選地，所述固體分散體的載體材料為pvp?k30、hp-β-cd、pvp?k60、pvp?k90、羥丙基纖維素、共聚維酮中的一種或多種。
5、優(yōu)選地，所述羧胺三唑與載體材料的質(zhì)量比為1:1-5。
6、優(yōu)選地，所述羧胺三唑與載體材料的摩爾比為1:1-3。
7、本專利技術(shù)再一目的是提供上述羧胺三唑固體分散體的制備方法，包括如下步驟：
8、(1)將羧胺三唑加入溶劑1中超聲溶解，得溶液1，將載體材料加入到溶劑2中溶解，得溶液2；
9、(2)將溶液1和溶液2混合，超聲得混合溶液；
10、(3)將混合溶液通過流化床制粒，過篩即得；
11、所述溶劑1為四氫呋喃和/或丙酮；
12、所述溶劑2為無(wú)水乙醇、丙酮、甲醇、乙醇：二氯甲烷1:1中的一種或多種。
13、優(yōu)選地，步驟(3)中所述流化床制粒工藝中，進(jìn)風(fēng)溫度為80-90℃，物料溫度≥70℃時(shí)噴液，霧化壓力為1.5-2.0bar。
14、優(yōu)選地，步驟(3)中所述過篩為過30-60目篩；優(yōu)選為30目篩。
15、本專利技術(shù)另一目的是提供一種羧胺三唑固體分散體片劑，原料包括如下重量份數(shù)的組分：羧胺三唑固體分散體40-70份，填充劑25-50份，崩解劑3-8份和潤(rùn)滑劑1-5份。
16、優(yōu)選地，羧胺三唑固體分散體片劑，原料包括如下重量份數(shù)的組分：羧胺三唑固體分散體40-50份，填充劑40-50份，崩解劑3-5份和潤(rùn)滑劑1-2份。
17、優(yōu)選地，所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖和甘露醇中的一種或多種；
18、優(yōu)選地，所述崩解劑選自pvpp、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；優(yōu)選為pvpp、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種。
19、優(yōu)選地，所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、山崳酸甘油酯和滑石粉中的一種或多種。
20、優(yōu)選地，所述填充劑選自微晶纖維素，所述崩解劑選自pvpp，所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂。
21、本專利技術(shù)還有一個(gè)目的是提供一種組合物的制備方法，包括如下步驟：
22、(1)將羧胺三唑固體分散體、填充劑和崩解劑混合，得混合物料；
23、(2)將混合物料干法制粒，得顆粒劑；
24、(3)將顆粒劑與潤(rùn)滑劑混合、壓片即得。
25、優(yōu)選地，步驟(1)中所述混合的時(shí)間為20-40min；所述干法制粒過程中混輪轉(zhuǎn)速為3-6rpm，輥輪壓力60-70kn，送料轉(zhuǎn)速55-65rpm。
26、本專利技術(shù)最后一個(gè)目的是提供羧胺三唑固體分散體或上述方法制備得到的羧胺三唑固體分散體或上述組合物在制備治療實(shí)體瘤、黃斑變性、視網(wǎng)膜病變、慢性髓細(xì)胞樣白血病、自身免疫性疾病的藥物中的應(yīng)用，所述自身免疫性疾病包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎性腸炎、blau綜合征。
27、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專利技術(shù)的有益效果：
28、(1)本研究制備的羧胺三唑固體分散體片劑處方工藝合理，穩(wěn)定性良好，體內(nèi)生物利用度與軟膠囊認(rèn)為等效，且本專利技術(shù)片劑不含大量peg400，毒副作用較小，且生產(chǎn)效率高，為研究口服羧胺三唑片劑治療實(shí)體瘤和自身免疫性疾病提供依據(jù)。
29、(2)本專利技術(shù)進(jìn)一步對(duì)羧胺三唑固體分散體片劑處方進(jìn)行研究，其溶出度要明顯快于軟膠囊。
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1.一種羧胺三唑固體分散體，其特征在于，所述固體分散體的載體材料為PVP?K30、HP-β-CD、PVP?K60、PVP?K90、羥丙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯衍生物和共聚維酮中的一種或多種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體分散體，其特征在于，所述羧胺三唑與載體材料的質(zhì)量比為1:1-5；或摩爾比為1：1-3。
3.一種權(quán)利要求1-2任意一項(xiàng)所述的羧胺三唑固體分散體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述流化床制粒工藝中，進(jìn)風(fēng)溫度為80-90℃，物料溫度≥70℃時(shí)噴液，霧化壓力為1.5-2.0Bar；所述過篩為過30-60目。
5.一種羧胺三唑固體分散體片劑，其特征在于，所述片劑的原料包括如下重量份數(shù)的組分：權(quán)利要求1-2任意一項(xiàng)所述的羧胺三唑固體分散體40-70份，填充劑25-50份，崩解劑3-8份和潤(rùn)滑劑1-5份。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的片劑，其特征在于，所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖和甘露醇中的一種或多種，所述崩解劑選自PVPP和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的片劑，其特征在于，所述填充劑選自微晶纖維素，所述崩解劑選自PVPP，所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求5-7任一項(xiàng)所述的片劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述混合的時(shí)間為20-40min；所述干法制粒過程中混輪轉(zhuǎn)速為3-6rpm，輥輪壓力60-70KN，送料轉(zhuǎn)速55-65rpm。
10.一種權(quán)利要求1-2任意一項(xiàng)所述的羧胺三唑固體分散體或3-4任意一項(xiàng)制備方法制備得到的羧胺三唑固體分散體或權(quán)利要求5-7任一項(xiàng)所述的片劑在制備治療實(shí)體瘤、黃斑變性、視網(wǎng)膜病變、慢性髓細(xì)胞樣白血病、自身免疫性疾病的藥物中的應(yīng)用，所述自身免疫性疾病包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎性腸炎、Blau綜合征。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種羧胺三唑固體分散體，其特征在于，所述固體分散體的載體材料為pvp?k30、hp-β-cd、pvp?k60、pvp?k90、羥丙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯衍生物和共聚維酮中的一種或多種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體分散體，其特征在于，所述羧胺三唑與載體材料的質(zhì)量比為1:1-5；或摩爾比為1：1-3。
3.一種權(quán)利要求1-2任意一項(xiàng)所述的羧胺三唑固體分散體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述流化床制粒工藝中，進(jìn)風(fēng)溫度為80-90℃，物料溫度≥70℃時(shí)噴液，霧化壓力為1.5-2.0bar；所述過篩為過30-60目。
5.一種羧胺三唑固體分散體片劑，其特征在于，所述片劑的原料包括如下重量份數(shù)的組分：權(quán)利要求1-2任意一項(xiàng)所述的羧胺三唑固體分散體40-70份，填充劑25-50份，崩解劑3-8份和潤(rùn)滑劑1-5份。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的片劑，其特征在于，所述填充劑選自微...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：胡偉健，寇玉輝，袁杜娟，池研生，江婉婷，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：廣東銀珠醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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