【技術實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及瞬時受體電位錨蛋白1(transient?receptor?potential?ankyrin1，trpa1)通道拮抗劑化合物，其用于預防和/或治療視網(wǎng)膜疾病，特別是用于預防和/或治療黃斑變性。本專利技術還涉及眼科組合物，其包含至少一種trpa1通道拮抗劑化合物，所述眼科組合物用于在局部眼科使用中用于預防和/或治療至少一種退行性視網(wǎng)膜疾病，優(yōu)選黃斑變性。
技術介紹
1、視網(wǎng)膜是位于眼底部的透明光敏結(jié)構(gòu)。視網(wǎng)膜的中心區(qū)域稱為黃斑，其包含許多光感受器，稱為視錐，其是負責中央視覺和顏色視覺的光敏細胞，而視桿細胞，即黃斑周圍的光感受器，對較低的光水平有反應，但對顏色不敏感。
2、視網(wǎng)膜可以受到不同類型的病理狀況影響，根據(jù)受影響的視網(wǎng)膜區(qū)域，所述病理狀況可以對視力產(chǎn)生嚴重影響。
3、視網(wǎng)膜損傷可以是直接的或間接的。具有間接視網(wǎng)膜損傷的病理狀況包含青光眼。青光眼是由于眼內(nèi)壓力提高而引起的眼部疾病，特別是因為房水的流出通道被阻塞而發(fā)生的，房水是在眼內(nèi)循環(huán)的液體，其確保重要眼部結(jié)構(gòu)的營養(yǎng)。其結(jié)果是產(chǎn)生的房水和排泄的房水之比提高，并且眼球內(nèi)的壓力提高，超過正常的14至16mmhg。如果該壓力提高顯著或持續(xù)較長時間，其可以損傷視神經(jīng)。除了對視神經(jīng)的損傷之外，該病理狀況的特征還在于視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的改變，從而也間接產(chǎn)生視網(wǎng)膜損傷。
4、目前的藥物治療基本上是基于具有降低房水的產(chǎn)生或提高其消除的功能的滴眼劑的使用。首先使用的藥物是毛果蕓香堿，其是來自植物毛果蕓香(pilocarpusjaborandi)
5、黃斑變性是直接損害視網(wǎng)膜的病理狀況之一。
6、黃斑變性是影響黃斑的年齡相關性多因素疾病。黃斑變性是進行性疾病并且是在超過50歲的成年人中的不可逆失明的主要原因。事實上，黃斑變性是與衰老有關的疾病，并且因此，由于預期壽命的提高，其注定會對世界人口產(chǎn)生更廣泛的影響。已知兩種不同形式的年齡相關性黃斑變性：干型(非滲出性或萎縮性)和濕型(滲出性或新生血管性)。干型年齡相關性黃斑變性引起視網(wǎng)膜色素上皮的變化，其在保持視桿和視錐的健康和良好功能方面發(fā)揮著關鍵作用。視錐和視桿中廢物的積累會導致玻璃疣的形成，可見為黃色斑點，其是年齡相關性黃斑變性初始階段的特征。干型年齡相關性黃斑變性的特征在于中央視網(wǎng)膜逐漸變薄，其由于毛細血管而營養(yǎng)不良并萎縮，導致黃斑區(qū)形成萎縮性病變。脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮區(qū)域(稱為地理性萎縮)出現(xiàn)在更晚期的干型年齡相關性黃斑變性病例中。
7、另一方面，濕型黃斑變性的特征在于來自脈絡膜的異常血管的生長，與黃斑相對應(脈絡膜新生血管形成)。局灶性黃斑水腫或出血可導致黃斑區(qū)隆起或視網(wǎng)膜色素上皮的局部脫離。最后，未經(jīng)治療的新生血管形成導致黃斑下盤狀疤痕。這些新形成的血管幾乎完全起源于脈絡膜(脈絡膜新生血管形成)，并引起破壞中央視網(wǎng)膜的纖維血管性疤痕的形成。
8、一般來說，濕型黃斑變性比干型黃斑變性更具侵襲性，可引起由血管瘢痕形成所導致的中心視力的快速和嚴重的喪失。患有濕型年齡相關性黃斑變性的患者表現(xiàn)出視覺功能的快速喪失，通常在幾天或幾周內(nèi)。第一種癥狀通常是視覺畸變，其特征在于在黃斑附近或中心形成新血管之后出現(xiàn)暗點或視物變形(直線的彎曲)。
9、大多數(shù)可用的治療旨在預防或治愈濕型新生血管性黃斑變性。然而，到目前為止，還沒有確定的針對干型新生血管性黃斑變性的治療。患有廣泛性玻璃疣、色素沉著改變和/或地理性萎縮的患者可以通過服用抗氧化維生素和礦物質(zhì)補充劑(通常至少包含葉黃素或其他維生素，并且有時還包含鋅或其他營養(yǎng)素)，將發(fā)生晚期年齡相關性黃斑變性的風險降低25％。最近，ω-3脂肪酸被開給患有干型年齡相關性黃斑變性的患者，并與抗氧化劑一起被列入市場上的膳食補充劑中。
10、這樣的維生素和抗氧化補充劑可用于緩解對視網(wǎng)膜的直接損傷，尤其是直接退行性損傷，但不能緩解間接損傷。事實上，已觀察到，可以顯著降低晚期黃斑變性風險的膳食補充劑在用于治療青光眼時沒有任何益處，因為其不能降低眼壓。因此，很明顯，這兩種類型的病理狀況雖然均涉及視網(wǎng)膜，但具有不同的分子機制。事實上，眼壓過高(青光眼的特征)所引起的損傷局限于視網(wǎng)膜內(nèi)細胞(神經(jīng)節(jié)細胞、無長突細胞、水平細胞、雙極細胞)的水平，而不是視網(wǎng)膜色素上皮(即來自視網(wǎng)膜色素上皮的rpe層)和光感受器(視桿和視錐)的水平。為了研究兩種病理狀況，即青光眼和黃斑變性，使用了兩種動物模型，其在分子水平上呈現(xiàn)了在患有青光眼的患者和患有黃斑變性的患者中所鑒定的典型病變。青光眼的動物模型呈現(xiàn)了定位于視網(wǎng)膜內(nèi)部細胞(神經(jīng)節(jié)細胞、無長突細胞、水平細胞、雙極細胞)的病變，并且不影響視網(wǎng)膜色素上皮(souza?monteiro?de?araújo?et?al.,2020)，而黃斑變性的動物模型顯示了還可以延伸至外周區(qū)域的視網(wǎng)膜中心極的損傷(kiuchi,current?eyeresearch?2002,machalinska,neurochemical?res.2010,wang,invest?ophthalmol?vissci?2014,commentaries?neural?regeneration?research?december?2014,hanus,celldeath?disc?2016,chowers,invest?ophtalmol?2017和koh,journal?of?photochemistry&photobiology,2019)。此外，觀察到黃斑變性小鼠模型中視網(wǎng)膜色素上皮細胞的喪失不僅影響光感受器，而且影響下層的脈絡膜毛細血管層。在青光眼動物模型中未觀察到光感受器下層的脈絡膜毛細血管層的損傷。由于這兩種直接或間接影響視網(wǎng)膜的病理狀況之間的明顯差異，目前用于治療青光眼的藥物不能用于治療黃斑變性，并且特別是治療干性黃斑變性，反之亦然。
11、此外，關于黃斑變性，大多數(shù)可用的治療旨在預防或治療濕型黃斑變性，而不是干型黃斑變性，到目前為止，干型黃斑變性仍然沒有確定的治療方法。
12、濕型黃斑變性的藥理學治療選擇包括定期施用通過玻璃體內(nèi)注射的血管內(nèi)皮生長因子拮抗劑藥物(抗vegf)，例如雷珠單抗(ranibizumab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)和/或阿柏西普(aflibercept)。另外，皮質(zhì)類固醇藥物(例如曲安奈德(triamcinolone))可以與抗vegf藥物一起通過眼內(nèi)注射施用。玻璃體內(nèi)施用方法是侵入性施用途徑，其可導致眼壓提高、頭痛、玻璃體炎(眼炎癥)、玻璃體脫離、視網(wǎng)膜出血(眼后部出血)、視覺障礙和眼部疼痛。玻璃體內(nèi)施用也會引起膿毒性眼內(nèi)炎，其是由玻璃體腔感染導致的嚴重眼內(nèi)炎性疾病，雖然很少發(fā)生(約1/1000)，但在嚴重情況下，可導致視力喪失，直至完全失明。
13、因此，很明顯，對于年齡相關性黃斑變性本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術保護點】
1.TRPA1通道拮抗劑化合物，其用于預防和/或治療選自以下的至少一種退行性視網(wǎng)膜疾病：黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜脫離、中心性漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜病變、高血壓性視網(wǎng)膜病變、黃斑裂孔、黃斑皺褶、飛蠅幻視(飛蚊癥)和近視性黃斑病變。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述應用的化合物，其中所述退行性病理狀況是黃斑變性。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述應用的化合物，其中所述黃斑變性是干性老年性黃斑變性。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述應用的化合物，其中所述黃斑變性是濕性老年性黃斑變性。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述應用的化合物，其屬于以下類別之一：
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述應用的化合物，其中所述屬于類別2)磺酰胺衍生物的化合物具有通式A1：
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述應用的化合物，其中所述屬于類別2)磺酰胺衍生物并且具有通式A1的化合物是式(IV)化合物：
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述應用的化合物，其中所述屬于類別5)多環(huán)雜芳族衍生物的化合物具有通式A2：
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述應用的化合物，其中所述屬于類別5)
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述應用的化合物，其中所述屬于類別6)吲唑衍生物和生物電子等排體的化合物具有通式A3：
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中所述屬于類別6)吲唑衍生物和生物電子等排體并且具有通式A3的化合物是式(III)化合物：
12.藥物組合物，其包含至少一種TRPA1通道拮抗劑化合物和至少一種可藥用賦形劑，所述藥物組合物用于預防和/或治療至少一種退行性視網(wǎng)膜疾病，所述退行性視網(wǎng)膜疾病優(yōu)選選自：黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜脫離、中心性漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜病變、高血壓性視網(wǎng)膜病變、黃斑裂孔、黃斑皺褶、飛蠅幻視(飛蚊癥)和近視性黃斑病變。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述應用的組合物，其中所述至少一種TRPA1通道拮抗劑化合物屬于以下類別之一：
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述應用的組合物，其中所述屬于類別2)磺酰胺衍生物的化合物具有通式A1：
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述應用的組合物，其中所述屬于類別2)磺酰胺衍生物并且具有通式A1的化合物是式(IV)化合物：
16.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述應用的組合物，其中所述屬于類別5)多環(huán)雜芳族衍生物的化合物具有通式A2：
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述應用的組合物，其中所述屬于類別5)多環(huán)雜芳族衍生物并且具有通式A2的化合物是式(I)化合物或式(II)化合物：
18.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述應用的組合物，其中所述屬于類別6)吲唑衍生物和生物電子等排體的化合物具有通式A3：
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中所述屬于類別6)吲唑衍生物和生物電子等排體并且具有通式A3的化合物是式(III)化合物：
20.根據(jù)權(quán)利要求12至19中任一項所述應用的組合物，其中所述視網(wǎng)膜退行性疾病是黃斑變性。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述應用的組合物，其中所述黃斑變性是干性老年性黃斑變性。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述應用的組合物，其中所述黃斑變性是濕性老年性黃斑變性。
23.根據(jù)權(quán)利要求12至22中任一項所述應用的組合物，其中所述組合物是包含至少一種TRPA1通道拮抗劑化合物和至少一種眼科上可接受的賦形劑的眼科組合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述應用的組合物，其中所述眼科組合物是局部眼科組合物，優(yōu)選所述眼科組合物是水溶液。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述應用的組合物，其中所述TRPA1通道拮抗劑化合物以約0.0001％至約5％w/v的濃度存在。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述應用的組合物，其中所述TRPA1通道拮抗劑化合物以約0.1％至約1％w/v的濃度存在。
27.根據(jù)權(quán)利要求25或26所述應用的組合物，其中所述TRPA1通道拮抗劑化合物以水性組合物的約0.5％w/v的濃度存在。
28.藥盒，其包含局部眼科組合物、容納該眼科組合物的容器和分液器，其中所述組合物是根據(jù)權(quán)利要求12至27中的任一項所述應用的。
29.TRPA1通道拮抗劑化合物與抗VEGF藥物和/或皮質(zhì)類固醇藥物的組合，其同時、單獨或順序用于預防和/或治療選自以下的至少一種退行性視網(wǎng)膜疾病：黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜脫離、中心性漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜病變、高血壓性視網(wǎng)膜病變、黃斑裂孔、黃斑皺褶、飛蠅幻視(飛蚊癥)和近視性黃斑病變。
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【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.trpa1通道拮抗劑化合物，其用于預防和/或治療選自以下的至少一種退行性視網(wǎng)膜疾病：黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜脫離、中心性漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜病變、高血壓性視網(wǎng)膜病變、黃斑裂孔、黃斑皺褶、飛蠅幻視(飛蚊癥)和近視性黃斑病變。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述應用的化合物，其中所述退行性病理狀況是黃斑變性。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述應用的化合物，其中所述黃斑變性是干性老年性黃斑變性。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述應用的化合物，其中所述黃斑變性是濕性老年性黃斑變性。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述應用的化合物，其屬于以下類別之一：
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述應用的化合物，其中所述屬于類別2)磺酰胺衍生物的化合物具有通式a1：
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述應用的化合物，其中所述屬于類別2)磺酰胺衍生物并且具有通式a1的化合物是式(iv)化合物：
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述應用的化合物，其中所述屬于類別5)多環(huán)雜芳族衍生物的化合物具有通式a2：
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述應用的化合物，其中所述屬于類別5)多環(huán)雜芳族衍生物并且具有通式a2的化合物是式(i)化合物或式(ii)化合物：
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述應用的化合物，其中所述屬于類別6)吲唑衍生物和生物電子等排體的化合物具有通式a3：
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中所述屬于類別6)吲唑衍生物和生物電子等排體并且具有通式a3的化合物是式(iii)化合物：
12.藥物組合物，其包含至少一種trpa1通道拮抗劑化合物和至少一種可藥用賦形劑，所述藥物組合物用于預防和/或治療至少一種退行性視網(wǎng)膜疾病，所述退行性視網(wǎng)膜疾病優(yōu)選選自：黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜脫離、中心性漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜病變、高血壓性視網(wǎng)膜病變、黃斑裂孔、黃斑皺褶、飛蠅幻視(飛蚊癥)和近視性黃斑病變。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述應用的組合物，其中所述至少一種trpa1通道拮抗劑化合物屬于以下類別之一：
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述應用的組合物，其中所述屬于類別2)磺酰胺衍生物的化合物具有通式a1：
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述應用的組合物，其中所述屬于類別2)磺酰胺衍生物并且具有通式a1的化合物是式(iv)化合物：
16.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述應用的組合物，其中所述屬于類別5)多環(huán)雜芳族衍生物的化合物具有通式a2：
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述應用的組合物，其中所述屬于類別5)多環(huán)雜芳族衍生物并且具有...
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：皮耶蘭杰洛·杰佩蒂，羅米納·納西尼，弗朗切斯科·德洛古，
申請(專利權(quán))人：弗洛內(nèi)克斯特股份責任有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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