【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及藥物，尤其是涉及一種阿托伐他汀m4有機廢物綜合再利用方法。
技術介紹
1、阿托伐他汀m4為降血脂藥阿托伐他汀鈣的母核，化學名稱為4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-n,β-二苯基苯丁酰胺。目前，阿托伐他汀母核m4的匯聚法合成路線如下：
2、
3、具體的制備工藝為：1)苯乙酰氯與氟苯在路易斯酸的條件下發生付克反應得到化合物ii；2)化合物ii經過溴化后得化合物iii；3)異丁酰乙酸甲酯(化合物iv)與苯胺反應得到酰胺化物v；4)化合物v與化合物iii在堿性環境下合成化合物vi(阿托伐他汀母核m4)；其中，步驟4)用碳酸鉀提供堿性環境，反應過程中會有碳酸鉀、碳酸氫鉀、溴化鉀等堿性無機鹽包裹在化合物vi中。上述工藝需要采用大量的溶劑對m4粗品進行精制，從而會產生較多的有機廢液，不僅處理成本較高，還具有一定的安全隱患，產品的清潔生產水平以及資源的綜合利用率較低。
4、鑒于此，特提出本專利技術。本專利技術采用線性法合成路線，并對產生的有機廢液進行綜合再利用。
技術實現思路
1、本專利技術的目的在于提供一種阿托伐他汀m4有機廢物綜合再利用方法，顯著提高了m4產品的收率，大大減少了阿托伐他汀m4生產過程中的有機固廢產生量，提高了資源綜合利用率和清潔生產水平。
2、本專利技術提供一種阿托伐他汀m4有機廢物綜合再利用方法，包括如下步驟：
3、s1：將線性法制備阿托伐他汀m4產生的m4粗品母液和m4精制母液高沸物混合
4、s2：將混合體系降溫后靜置結晶，離心，得到m4粗品。
5、步驟s1中，m4粗品母液中m4、溶劑和雜質的質量比為1：(15-20)：(2-4)，例如1：18：3；其中，溶劑包括異丙醇，雜質包括催化劑、三乙胺氫溴酸鹽、對氟苯甲醛、去氟雜質、鄰氟雜質、雙氟雜質、甲基二酮、m3、三乙胺等已知雜質和未知雜質。
6、m4精制母液高沸物中m4、溶劑和雜質的質量比為1：(2-4)：(1-1.5)，例如1：3：1.15；其中，溶劑包括二氯甲烷，雜質包括對氟苯甲醛、去氟雜質、鄰氟雜質、雙氟雜質、甲基二酮、m3、冰乙酸等已知雜質和未知雜質。
7、混合時，可以控制m4粗品母液與m4精制母液高沸物的質量比為(5-7)：1；此外，可以通過添加水、含水異丙醇等溶劑調節體系水分，含水異丙醇中的水含量可以為10-12％，調節體系水分為5-10％，例如5-7％。
8、在本專利技術中，線性法制備阿托伐他汀m4包括：將m3和對氟苯甲醛在噻唑鹽催化劑和三乙胺存在下進行反應；反應后回收三乙胺，加入異丙醇攪拌結晶，離心，得到m4粗品母液和m4粗品。
9、線性法制備阿托伐他汀m4的合成反應方程式如下：
10、
11、線性法制備阿托伐他汀m4中，m3與對氟苯甲醛的摩爾比1：(1.0-1.5)，反應溫度為70-90℃，反應時間6-10h；更具體地，m3、對氟苯甲醛、噻唑鹽催化劑和三乙胺之間的質量比可以為1：(0.55-0.65)：(0.1-0.15)：(0.6-0.7)。
12、上述線性法制備阿托伐他汀m4的反應轉化率高，后處理簡單，廢水廢渣少。
13、進一步地，采用二氯甲烷溶解m4粗品后，用冰乙酸調節體系ph值至5.5-6.5，用活性炭進行脫色，過濾除去活性炭，濾液濃縮結晶，離心，得到精品母液和m4精品；回收精品母液中的二氯甲烷溶劑和部分m4產品后，得到m4精制母液高沸物。
14、步驟s2中，降溫至15℃以下后，在0-15℃靜置結晶6h以上，靜置結晶時間例如為7-10h。
15、步驟s2還包括：對離心濾液中的溶劑進行回收；可以采用減壓濃縮對溶劑進行回收，減壓濃縮時的溫度可以為60-70℃。
16、在本專利技術中，如無特殊說明，含量均指的是hplc純度。
17、研究發現：上述m4粗品母液為m4飽和溶液，溶液體系穩定，其中殘留的m4難以通過常規方式繼續精制提出；同時，m4精制母液高沸物中殘留的m4同樣較難提出，通過常規精制方法多次精制僅能提取少量m4產品，不僅提取率低，難以提高m4產品的收率，同時提取的m4產品質量較差，不利于提高m4產品的品質。
18、基于上述問題，本專利技術創造性地發現將線性法制備阿托伐他汀m4產生的m4粗品母液和m4精制母液高沸物混合并調節體系水分，可以利用m4粗品母液和m4精制母液高沸物兩者特定的溶劑和雜質體系對雜質進行溶解精制，不僅使得m4粗品母液和m4精制母液高沸物中的m4能夠最大限度地析出，同時析出m4產品中的雜質含量低，不僅顯著提高了m4產品的收率，還有利于保證m4產品的品質；特別是，上述方法能夠對制備阿托伐他汀m4產生的有機廢物m4粗品母液和m4精制母液高沸物進行綜合再利用，因此顯著減少了阿托伐他汀m4生產過程中的固廢產生量，極大地提高了資源綜合利用率和清潔生產水平，降低了原材料成本，具有較好的經濟和社會環境效益。
19、本專利技術方法的經濟效益如下：
20、按年產能350t，年有機廢液減少493t。年新產出m4精品18648kg，產生效益373萬元。節約有機廢液處理費98.6萬元。共產生經濟效益471.6萬元。
21、本專利技術方法的社會環境效益如下：
22、本專利技術通過將m4粗品母液和m4精制母液高沸物混合并調節體系水分，使得m4粗品母液和m4精制母液高沸物中的m4最大限度地析出，極大地提高了m4產品的收率和品質；同時，通過上述方式對m4粗品母液和m4精制母液高沸物進行開發綜合利用，在提高m4產品收率和品質的基礎上使m4有機固廢得到合理處置，每年可減少有機廢液的產生和排放約493噸，節約了儲存資源(200kg的包裝塑桶400個)和存儲空間(50m2)，減少了有機廢物揮發廢氣，緩解了有機廢物火災安全隱患，減輕了環保壓力，環境效益顯著。
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1.一種阿托伐他汀M4有機廢物綜合再利用方法，其特征在于，包括如下步驟：
2.根據權利要求1所述的阿托伐他汀M4有機廢物綜合再利用方法，其特征在于，M4粗品母液中M4、溶劑和雜質的質量比為1：(15-20)：(2-4)。
3.根據權利要求1所述的阿托伐他汀M4有機廢物綜合再利用方法，其特征在于，M4精制母液高沸物中M4、溶劑和雜質的質量比為1：(2-4)：(1-1.5)。
4.根據權利要求1所述的阿托伐他汀M4有機廢物綜合再利用方法，其特征在于，M4粗品母液與M4精制母液高沸物的質量比為(5-7)：1。
5.根據權利要求1所述的阿托伐他汀M4有機廢物綜合再利用方法，其特征在于，調節體系水分為5-10％。
6.根據權利要求1所述的阿托伐他汀M4有機廢物綜合再利用方法，其特征在于，線性法制備阿托伐他汀M4包括：將M3和對氟苯甲醛在噻唑鹽催化劑和三乙胺存在下進行反應；反應后回收三乙胺，加入異丙醇攪拌結晶，離心，得到M4粗品母液和M4粗品。
7.根據權利要求6所述的阿托伐他汀M4有機廢物綜合再利用方法，其特征在于，采
8.根據權利要求6所述的阿托伐他汀M4有機廢物綜合再利用方法，其特征在于，M3與對氟苯甲醛的摩爾比1：(1.0-1.5)，反應溫度為70-90℃，反應時間6-10h。
9.根據權利要求1所述的阿托伐他汀M4有機廢物綜合再利用方法，其特征在于，降溫至15℃以下，在0-15℃靜置結晶6h以上。
10.根據權利要求1所述的阿托伐他汀M4有機廢物綜合再利用方法，其特征在于，步驟S2還包括：對離心濾液中的溶劑進行回收。
...【技術特征摘要】
1.一種阿托伐他汀m4有機廢物綜合再利用方法，其特征在于，包括如下步驟：
2.根據權利要求1所述的阿托伐他汀m4有機廢物綜合再利用方法，其特征在于，m4粗品母液中m4、溶劑和雜質的質量比為1：(15-20)：(2-4)。
3.根據權利要求1所述的阿托伐他汀m4有機廢物綜合再利用方法，其特征在于，m4精制母液高沸物中m4、溶劑和雜質的質量比為1：(2-4)：(1-1.5)。
4.根據權利要求1所述的阿托伐他汀m4有機廢物綜合再利用方法，其特征在于，m4粗品母液與m4精制母液高沸物的質量比為(5-7)：1。
5.根據權利要求1所述的阿托伐他汀m4有機廢物綜合再利用方法，其特征在于，調節體系水分為5-10％。
6.根據權利要求1所述的阿托伐他汀m4有機廢物綜合再利用方法，其特征在于，線性法制備阿托伐他汀m4包括：將m3和對氟苯甲醛在噻唑鹽催化劑和三乙胺存在下進...
【專利技術屬性】
技術研發人員：傅收，宮海偉，徐金山，石艷彩，韓濤，徐燕紅，王燕旭，周金龍，梁永義，
申請(專利權)人：河南豫辰藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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