【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種羧胺三唑及其鹽的片劑及其制備工藝。
技術(shù)介紹
1、羧胺三唑是抑制血管生成類抗癌藥物中最具有代表性的藥物之一。目前羧胺三唑已完成iii期臨床研究，采用的是軟膠囊劑型。針對(duì)前期臨床階段羧胺三唑軟膠囊在長(zhǎng)期儲(chǔ)存過(guò)程中穩(wěn)定性欠佳，容易出現(xiàn)原料藥析出、有關(guān)物質(zhì)含量超標(biāo)等不合格情況，專利cn112353778?a提供了一種改進(jìn)的軟膠囊處方和制備工藝，使得軟膠囊在長(zhǎng)期儲(chǔ)存過(guò)程藥品含量無(wú)下降現(xiàn)象以及有關(guān)物質(zhì)增加不明顯。本品軟膠囊采用hdpe塑料瓶密封包裝，長(zhǎng)期儲(chǔ)存過(guò)程瓶蓋密封，與外界環(huán)境隔離，瓶?jī)?nèi)穩(wěn)定性良好。但在患者使用時(shí)需要開(kāi)啟瓶蓋，原始的密封包裝即被破壞，又本品為多劑量包裝，頻繁開(kāi)啟后軟膠囊會(huì)吸收環(huán)境中的水分，增加軟膠囊內(nèi)容物原料藥析出的風(fēng)險(xiǎn)。
2、由于羧胺三唑原料藥屬于難溶性的化合物，羧胺三唑可在聚乙二醇中溶解，但不溶于水，因此申請(qǐng)人前期申請(qǐng)的羧胺三唑軟膠囊專利用于溶解羧胺三唑的主要是聚乙二醇，但是聚乙二醇有一定副作用，長(zhǎng)期服用會(huì)使部分患者惡心嘔吐，體重減輕等。因此申請(qǐng)人基于現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，希望開(kāi)發(fā)羧胺三唑的不同鹽型，以提高藥物溶解度，并能夠達(dá)到生物等效，甚至比原劑型藥效更好的產(chǎn)品。
3、現(xiàn)有技術(shù)cn1191485a、cn101273988a公開(kāi)了羧胺三唑可以制備多種鹽型，包括乳清酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽，琥珀酸鹽，馬來(lái)酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，葡糖酸鹽和半乳糖酸鹽等，用于牛皮癬、濕疹、子宮內(nèi)膜異位癥、全身性紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)傳導(dǎo)疾病、膽囊纖維化；未公開(kāi)不同鹽型的制備方法
4、目前針對(duì)羧胺三唑相關(guān)制劑的研究主要是前期申請(qǐng)人關(guān)于羧胺三唑軟膠囊制劑的專利，專利cn?112353778?b提供了一種改進(jìn)的軟膠囊處方和制備工藝，使得軟膠囊在長(zhǎng)期儲(chǔ)存過(guò)程藥品含量無(wú)下降現(xiàn)象以及有關(guān)物質(zhì)增加不明顯。但是軟膠囊存在吞咽困難、生產(chǎn)工藝復(fù)雜、生產(chǎn)成本相對(duì)較高等問(wèn)題；因此需要開(kāi)發(fā)羧胺三唑及其鹽的其他固體制劑，以提高患者依從性，降低生產(chǎn)成本。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的問(wèn)題，本專利技術(shù)提供羧胺三唑多種鹽型的制備方法、片劑的處方及其制備方法，制備方法簡(jiǎn)單快速，其制備的片劑使藥物溶出度和生物利用度提高，且羧胺三唑鹽制得的片劑與軟膠囊劑型相比較具有生物等效性；患者依從性更高，具有更廣闊的市場(chǎng)價(jià)值。
2、為了實(shí)現(xiàn)本專利技術(shù)目的，采用的技術(shù)方案如下：
3、一種含羧胺三唑鹽的組合物，所述組合物的原料包括如下重量份數(shù)的組分：羧胺三唑或羧胺三唑鹽20-30份、填充劑55-65份、粘合劑5-10份、崩解劑3-8份、潤(rùn)滑劑1-5份。
4、優(yōu)選地，崩解劑3-5份，潤(rùn)滑劑1-2份。
5、優(yōu)選地，所述羧胺三唑鹽選自羧胺三唑的馬來(lái)酸鹽、羧胺三唑的氫溴酸鹽、羧胺三唑的硫酸鹽、羧胺三唑的苯磺酸鹽、羧胺三唑的甲磺酸鹽和羧胺三唑的對(duì)甲苯磺酸鹽中的至少一種；
6、優(yōu)選地，所述羧胺三唑鹽為羧胺三唑的馬來(lái)酸鹽或氫溴酸鹽。
7、優(yōu)選地，所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉中的至少一種；優(yōu)選為微晶纖維素。
8、優(yōu)選地，所述粘合劑選自pvp?k30、hpmc、共聚維酮中的至少一種；優(yōu)選為pvp?k30。
9、優(yōu)選地，所述崩解劑選自pvpp、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的至少一種；優(yōu)選為pvpp。
10、優(yōu)選地，所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、二氧化硅、微粉硅膠和山崳酸甘油酯中的至少一種；優(yōu)選為硬脂酸鎂。
11、本專利技術(shù)還有一個(gè)目的是提供上述組合物的制備方法，包括如下步驟：
12、(1)將羧胺三唑或其鹽過(guò)篩，與填充劑、崩解劑混合；
13、(2)將粘合劑加水溶解，加入步驟(1)混合的物料中進(jìn)行濕法制粒；
14、(3)整粒，加入潤(rùn)滑劑混合，壓片即得。
15、優(yōu)選地，步驟(1)中所述過(guò)篩為過(guò)200目篩，所述混合的時(shí)間為5～30min。
16、優(yōu)選地，步驟(2)中濕法制粒過(guò)程中制得的軟材過(guò)篩的目數(shù)為20目，過(guò)篩后干燥溫度為35-45℃；所述混合時(shí)攪拌轉(zhuǎn)速為85-95rpm，制粒刀轉(zhuǎn)速為1750-1850rpm，混合3-8min。
17、優(yōu)選地，步驟(3)中所述的混合的時(shí)間為3-8min。
18、本專利技術(shù)另一目的是提供上述組合物在制備治療實(shí)體瘤、黃斑變性、視網(wǎng)膜病變、慢性髓細(xì)胞樣白血病、自身免疫性疾病的藥物中的應(yīng)用；所述自身免疫性疾病包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎性腸炎、blau綜合征。
19、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專利技術(shù)的有益效果：
20、(1)本專利技術(shù)經(jīng)處方研究，得到更優(yōu)的羧胺三唑及其鹽的片劑處方，其制備過(guò)程流動(dòng)性好，引濕性小，壓片時(shí)不松片、不粘沖，片重穩(wěn)定，硬度適中。
21、(2)本專利技術(shù)通過(guò)對(duì)處方填充劑、粘合劑、崩解劑等輔料的篩選，使片劑的溶出度有了明顯提高，從而提高其體內(nèi)的生物利用度。
22、(3)本專利技術(shù)進(jìn)一步對(duì)羧胺三唑鹽片劑處方進(jìn)行研究，通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，羧胺三唑鹽片劑與羧胺三唑軟膠囊具有生物等效性。
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1.一種含羧胺三唑鹽的組合物，其特征在于，所述組合物的原料包括如下重量份數(shù)的組分：羧胺三唑或羧胺三唑鹽20-30份、填充劑55-65份、粘合劑5-10份、崩解劑3-8份和潤(rùn)滑劑1-5份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述羧胺三唑鹽選自羧胺三唑的馬來(lái)酸鹽、羧胺三唑的氫溴酸鹽、羧胺三唑的硫酸鹽、羧胺三唑的苯磺酸鹽、羧胺三唑的甲磺酸鹽和羧胺三唑的對(duì)甲苯磺酸鹽中的至少一種；優(yōu)選為羧胺三唑的馬來(lái)酸鹽或氫溴酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉中的至少一種；優(yōu)選為微晶纖維素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述粘合劑選自PVP?K30、HPMC、共聚維酮中的至少一種；優(yōu)選為PVP?K30。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述崩解劑選自PVPP、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的至少一種；優(yōu)選為PVPP。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、二氧化硅、微粉硅膠和山崳酸甘油酯中的至少一種；優(yōu)選為硬脂
7.一種權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的組合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述過(guò)篩為過(guò)200目篩，所述混合的時(shí)間為5～30min；步驟(3)中所述的混合的時(shí)間為3-8min。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中濕法制粒過(guò)程中制得的軟材過(guò)篩的目數(shù)為20目，過(guò)篩后干燥溫度為35-45℃；所述混合時(shí)攪拌轉(zhuǎn)速為85-95rpm，制粒刀轉(zhuǎn)速為1750-1850rpm，混合3-8min。
10.一種權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的組合物在制備治療實(shí)體瘤、黃斑變性、視網(wǎng)膜病變、慢性髓細(xì)胞樣白血病、自身免疫性疾病的藥物中的應(yīng)用；所述自身免疫性疾病包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎性腸炎、Blau綜合征。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種含羧胺三唑鹽的組合物，其特征在于，所述組合物的原料包括如下重量份數(shù)的組分：羧胺三唑或羧胺三唑鹽20-30份、填充劑55-65份、粘合劑5-10份、崩解劑3-8份和潤(rùn)滑劑1-5份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述羧胺三唑鹽選自羧胺三唑的馬來(lái)酸鹽、羧胺三唑的氫溴酸鹽、羧胺三唑的硫酸鹽、羧胺三唑的苯磺酸鹽、羧胺三唑的甲磺酸鹽和羧胺三唑的對(duì)甲苯磺酸鹽中的至少一種；優(yōu)選為羧胺三唑的馬來(lái)酸鹽或氫溴酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉中的至少一種；優(yōu)選為微晶纖維素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述粘合劑選自pvp?k30、hpmc、共聚維酮中的至少一種；優(yōu)選為pvp?k30。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述崩解劑選自pvpp、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的至少一種；優(yōu)選為pvpp。
<...【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：寇玉輝，胡偉健，江婉婷，池研生，袁杜娟，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：廣東銀珠醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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