一種１６α－羥基潑尼松龍的合成方法技術

本發明專利技術公開了一種結構如式（Ⅲ）所示的１６α－羥基潑尼松龍的合成方法，包括如下步驟：以結構如式（Ⅰ）所示的潑尼松龍為原料，在結構如式（Ⅱ）所示的酸性離子液體中，先進行脫水反應生成雙鍵，然后加入過氧化氫水溶液進行反應，充分反應后加入水進一步水解，最后得到所述的１６α－羥基潑尼松龍；本發明專利技術所述的合成方法利用酸性離子液體既作為反應介質又作為催化劑的性質，通過改變反應時間和反應溫度等工藝條件，實現了降低成本、節能減排的目的，適于工業化生產。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種16 a -羥基潑尼松龍的合成方法。
技術介紹
16 a-羥基潑尼松龍，化學式C21H2806，分子量376. 44。是一種治療哮喘病的藥 物-環索奈德的重要中間體。關于16 a-羥基潑尼松龍的合成，目前報道的方法都是以潑尼 松龍為原料，與原乙酸三乙酯在對甲苯磺酸吡啶鹽催化作用下成環，弱酸性條件下選擇性 開環得乙酰化物，再在堿性條件下與乙酐反應生成二乙酰化物后，醋酸鉀存在下加熱脫去 一分子的醋酸得羥基-21-乙酰氧基_1，4，16-孕留三烯-3，20_ 二酮化合物。將 此化合物在高錳酸鉀作用下選擇性雙羥基化，氫氧化鈉的存在下脫乙酰化得產物16 a -羥 基潑尼松龍。在已有的合成路線中，合成步驟長，產品后處理復雜。近年來，我們正致力于各類離子液體在激素類藥物及中間體合成中的應用研究。 離子液體是由有機陽離子和無機或有機陰離子兩部分組成、在室溫及相鄰溫度下呈液態的 離子體系。離子液體具有許多其它物質無法比擬的優點，如液態溫度范圍寬，沒有顯著的蒸 汽壓，熱穩定性好，具有酸性或超強酸性，并且酸性可以根據需要進行調變，對許多無機化 合物和有機化合物等具有良好的溶解性，電化學窗口寬、可以克服均相催化劑的分離、回收 困難和對環境造成污染，同時兼有均相催化劑高反應活性和多相催化劑易與產物分離的優 點。基于這些特點，離子液體在萃取分離、催化反應、電化學等方面有著廣泛的應用。酸性 離子液體的酸性是由陰離子的本質決定的。酸性離子液體分為“Lewis酸性離子液體”和 “Brdnsted酸性離子液體”。酸性離子液體的優點是離子液體作為一種新型環境友好型酸催 化劑，具有腐蝕性小；反應條件緩和；酸性可以調節；可以循環使用。克服了傳統Lewis酸 催化劑帶來的環境污染問題，并且在酸催化反應中表現出良好的活性和選擇性。有望成為 21世紀最有前景的綠色溶劑和催化劑之一。
技術實現思路
本專利技術要解決的技術問題在于提供一種利用酸性離子液體同時作為反應介質和 催化劑合成16 a -羥基潑尼松龍的方法，該技術易操作，產能高，效率好，三廢少，后處理方 便，離子液體可重復使用，具有經濟實用的特點。為解決上述技術問題，本專利技術采用如下技術方案一種結構如式(III)所示的16 a _羥基潑尼松龍的合成方法，包括如下步驟以結 構如式(I)所示的潑尼松龍為原料，在如式(II)所示的酸性離子液體中，先進行脫水反應 生成雙鍵，然后加入過氧化氫水溶液進行反應，充分反應后再加入水進一步水解，最后得到 所述的16 a-羥基潑尼松龍； (I )( II )(HI)式(II)中，R為C1 C10的取代烷基，所述的取代烷基的取代基為磺酸基或羧 基，L 為 HS04、COO、CH3C00、BF4、PF6 或 CF3S03 ；或者 R 為 CI CIO 的烷基，L 為 HS04、COO 或 CF^SO^ o本專利技術的技術方案中，原料潑尼松龍先脫水生成雙鍵，然后以過氧化氫為氧化劑 進行氧化反應，氧化后進行水解反應，最后得到目標產物。進一步，所述的式(II)所示的酸性離子液體，優選R為C1 C10的取代烷基，所 述的取代烷基的取代基為磺酸基；更進一步，優選L為HS04、CH3C00或BF4。進一步，所述的脫水反應優選在100 150°C的溫度條件下進行，更優選110 130°C。通過TLC跟蹤監測反應過程，直至原料點消失，推薦以環己烷丙酮(體積比)= 55的混合溶劑作為展開劑。進一步，所述的氧化反應和水解反應優選在10 60°C的溫度條件下進行，更優選 氧化反應和水解反應在40 60°C的溫度條件下進行。優選加入過氧化氫水溶液后，反應 5 50小時，然后加入水進一步水解；更優選加入過氧化氫水溶液后，反應10 40小時，然 后加入水進一步水解。本專利技術通過TLC跟蹤監測上述反應過程，推薦以環己烷丙酮(體 積比)=55的混合溶劑作為展開劑。進一步，本專利技術所述的潑尼松龍和酸性離子液體的投料質量比為1 1 20，優選 為1 8 15，更優選1 10。進一步，本專利技術所述的潑尼松龍與過氧化氫的摩爾比為1 1 10，優選1 3 5。本專利技術對于使用的過氧化氫水溶液的濃度沒有特別要求，比如質量濃度30 70%的過 氧化氫水溶液都適用于本專利技術。本專利技術對于反應過程中加入的用以進一步水解的水的用量也沒有特別要求，本領 域技術人員可以根據實際情況進行調整。本專利技術中一般加入潑尼松龍質量40 60倍的水 進一步水解。本專利技術具體推薦所述的合成方法按照如下步驟進行將潑尼松龍加到酸性離子液 體中，在100 150°C下進行反應，TLC跟蹤至原料點消失，冷卻至室溫，加入過氧化氫水溶 液，在10 60°C下反應5 50h，再加入水進一步水解，TLC跟蹤反應進程，反應結束后所 得反應液經后處理得到所述的16 a-羥基潑尼松龍產品；所述的潑尼松龍和酸性離子液體 的投料質量比為1 1 20;所述的潑尼松龍與過氧化氫的投料摩爾比為1 1 10。所述的后處理采用如下步驟反應液用甲苯萃取，取甲苯層，用蒸餾水洗滌，以無 水硫酸鎂干燥甲苯層，減壓蒸除甲苯，得到16 a-羥基潑尼松龍產品。甲苯萃取后所得萃余 液可直接加入反應體系用于反應，重復使用3 5次后，用水洗滌，二氯甲烷萃取，干燥濃縮 后又可重復使用。與現有技術相比，本專利技術所述的合成方法利用酸性離子液體既作為反應介質又作 為催化劑的性質，通過改變反應時間和反應溫度等工藝條件，實現了降低成本、節能減排的 目的，適于工業化生產。具體而言，本專利技術技術易操作，產能高，效率好，三廢少，后處理方 便，離子液體可重復使用，是經濟實用的綠色環保技術。具體實施例方式下面結合具體實施例對本專利技術進行進一步描述，但本專利技術的保護范圍并不僅限于 此。本專利技術實施例中所述的過氧化氫以質量濃度30%的過氧化氫水溶液的形式加入， 實施例中的質量和物質的量均以過氧化氫本身計。實施例1將潑尼松龍(1)0. lg(2. 77X10_4mol)和甲基丁基磺酸基咪唑硫酸氫鹽酸性離子 液體lg加入反應瓶中，保持溫度在120°C，反應過程用TLC跟蹤監測，以環己烷丙酮(體 積比)=5 5的混合溶劑作為展開劑，直至原料點消失。然后，冷卻至室溫，加入過氧化 氫0. 028g(8. 31X10_4mOl)，在50°C下反應20小時，再加入5毫升水，薄層板(以環己烷 丙酮(體積比)=5 5的混合溶劑作為展開劑)跟蹤反應結束后，加入用3X5mL甲苯萃 取，合并萃取液，用3X5mL蒸餾水洗滌后，分出有機層，無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾至恒 重，得到如式(III)所示的16 a-羥基潑尼松龍產品0. 09g，收率為90%。Mp :238 241°C。 H'NMR 8 :0. 98(s，3H)，1. 49(s，3H)，4. 24-4. 68(dd，2H，J = 20. 1, Hz). 4. 50 (d, 1H, J = 2. 5Hz)，5. 08 (d, 1H, J = 8. 2Hz)，6. 03 (s, 3H)，6. 28 (d, 1H, 9. 3Hz)，7. 25 (d, 1H, J = 10. 1Hz)。實施例2將潑尼松龍(1)0. lg(2. 77X10_4mol)和甲基丁基磺酸基咪唑醋酸鹽酸性離本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種結構如式（Ⅲ）所示的１６α－羥基潑尼松龍的合成方法，包括如下步驟：以結構如式（Ⅰ）所示的潑尼松龍為原料，在結構如式（Ⅱ）所示的酸性離子液體中，先進行脫水反應生成雙鍵，然后加入過氧化氫水溶液進行反應，充分反應后加入水進一步水解，最后得到所述的１６α－羥基潑尼松龍；＊＊＊式（Ⅱ）中，Ｒ為Ｃ１～Ｃ１０的取代烷基，所述的取代烷基的取代基為磺酸基或羧基，Ｌ為ＨＳＯ↓［４］、ＣＯＯ、ＣＨ↓［３］ＣＯＯ、ＢＦ↓［４］、ＰＦ↓［６］或ＣＦ↓［３］ＳＯ↓［３］；或者Ｒ為Ｃ１～Ｃ１０的烷基，Ｌ為ＨＳＯ↓［４］、ＣＯＯ或ＣＦ↓［３］ＳＯ↓［３］。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：裴文，孫莉，王海濱，鄭潔，潘海燕，胡香凝，
申請(專利權)人：浙江工業大學，
類型：發明
國別省市：86[中國|杭州]